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1、肿瘤合并VTE的诊治 广州医科大学附属第一医院呼吸疾病国家重点实验室刘恒 概述诊断预防与治疗文献复习 定义流行病学发病机制 肿瘤合并VTE的诊治 静脉血栓栓塞症的概念 DVT和PE也可理解为 一种疾病的两个阶段 肺栓塞 深静脉血栓形成 仅供内部培训使用 静脉血栓栓塞症 venousthromboembolism VTE 是指血液在静脉内不正常的凝固 使管腔部分或完全阻塞VTE包括 深静脉血栓形成 DVT 肺栓塞 PE 概述 流行病学 VTE是主要致死性疾病之一VTE的年死亡人数是乳腺癌或艾滋病死亡数的4 5倍1 2美国每年肺栓塞症 PE 约30万人死亡1VTE住院患者致死率12 1PE 老年患
2、者年死亡率达39 3DVT 老年患者年死亡率达21 3 PE是住院患者中最有可能预防的致死性疾病4 ACS Breastcancerfactsandfigures 2001 Anderson etal ArchInternMed1991 KniffinWDJr etal ArchInternMed1994 154 8 861 6 Clagett etal Chest1995 108 312S 334S 概述 流行病学 所有VTE中 20 发生于肿瘤患者VTE提示患者可能患隐匿性肿瘤10 特发性VTE患者2年内发现肿瘤 所有肿瘤患者 15 发生有症状的VTE50 尸检发现VTE20 反复发生VT
3、E25 发生双侧DVT LeeAY Circulation 2003 Buraet al JThrombHaemost2004 2 445 51 尸检资料 合并肺栓塞 TreignCL MausTP SheedyIIPF etal Radiology 1995 194 2 313 319 肿瘤类型与VTE 肿瘤治疗相关的VTE风险 HillenAnnOncol2000 LevitanN etal Medicine1999 78 285 癌症合并VTE死亡率大幅升高 KroegelC etal Respiration2003 70 7 30 仅供内部培训使用 发病机制 维柯氏三特征 高凝状态 循
4、环瘀滞 血管壁损伤 PaulC HematologicalOncology2006 24 126 133 RudolfVirchow 1821 1902 肿瘤细胞 凝血系统 生长侵蚀转移新生血管 促凝纤溶 抗纤溶生长因子细胞因子 NicoleM JournalofClinicalOncology2009 27 29 4902 1911PaoloP Lancet2005 6 401 410AY Circulation 2003 肿瘤细胞和凝血系统的相互反馈 概述诊断预防与治疗文献复习 临床表现实验室检查影像学检查 肿瘤合并VTE的诊治 诊断 临床表现 典型症状 血常规 PT aPTT血清肌酐D
5、二聚体 D Dimer 对确诊PE DVT价值不大 D 二聚体异常升高疾病 急心梗 肺炎 心竭 癌症 近期手术 不推荐D 二聚体作为肿瘤患者的PE诊断 诊断 实验室检查 诊断 影像学检查 概述诊断预防与治疗文献复习 预防治疗抗凝药物 肿瘤合并VTE的诊治 一般性患者风险因素肿瘤进展期晚期癌症风险更高的癌症类型 膀胱癌 脑瘤 妇癌 肺癌 淋巴瘤 骨髓增殖性疾病 胰腺癌 胃癌 睾丸癌局部大面积淋巴结病变伴外部血管压迫家族性和 或获得性高凝状态 包括妊娠 内科合并症 感染 肾病 肺病 充血性心力衰竭 动脉血栓栓塞症体力状态差高龄 如果联合以下风险因素 门诊化疗高风险患者活动性癌症伴VTE高发率 胃癌
6、 胰腺癌 肺癌 淋巴瘤 妇科癌症 膀胱癌和睾丸癌化疗前血小板计数 300 109 L化疗前WBC 10 109 L血红蛋白 10g dL使用促红细胞生成素 EpO 体重指数35kg m2或更高曾患VTE 肿瘤患者的VTE风险因素 肿瘤患者的VTE风险因素 治疗相关性风险因素大型手术中心静脉插管 IV插管化疗 特别是使用 贝伐单抗沙利度胺 来那度胺加高剂量地塞米松外源性雌激素复合物激素替代治疗 HRT 避孕药他莫昔芬 雷洛昔芬己烯雌酚 可调整的风险因素吸烟 烟草肥胖活动水平 运动量多发性骨髓瘤因素M蛋白 1 6g dL进展性高粘状态 全球针对肿瘤患者VTE的指南规范很多以规范和改善肿瘤患者VTE
7、的合理预防和治疗 美国国立综合癌症网络 NCCN 发布的 肿瘤相关静脉血栓栓塞性疾病 美国临床肿瘤学会 ASCO 美国国立卫生研究院 NIH 美国胸科医师学会 ACCP 国际血栓与止血学会 ISTH 相继颁布多项指南和专家共识 我国于2014由中国临床肿瘤学会 CSCO 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 CRPC 及血液分会白血病淋巴瘤委员会组织专家制定更新了 中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗专家共识 建议住院肿瘤患者的VTE风险需要评估 根据Khorana评估模型或根据Caprini风险评估模型 Khorana评估量表 针对门诊化疗患者 2008年 由AlokKhorana博士
8、设计 评估化疗相关的门诊患者VTE风险 JCOJune10 2013vol 31no 172189 2204 PROTECHE研究 进一步验证了Khorana评估模型的有效性以及LMWH预防的有效性 PROTECHE研究 1150例门诊肿瘤患者 显示 对于Khorana评分 3分的患者 VTE发生率更高 11 1 vs 3 0 与Khorana评分0 2分的患者相比 采用LMWH预防 降低VTE发生风险 4 3 vs 11 1 NNT 15 每预防15例患者避免一例VTE的发生 PROTECHE研究显示 Khorana评分 3分的患者 不采取预防 VTE发生率为11 经LMWH预防后 VTE发
9、生率为4 3 VersoM etal InternEmergMed 2012Jun 7 3 291 2 Caprini风险评估模型 适用于内科和外科住院患者的VTE风险评估 被2012ACCP指南采用 CHEST2012 141 2 Suppl e227S e277S 中高危患者可以使用LMWH或UFH预防 接受化疗的肿瘤住院患者VTE预防 鼓励对所有住院肿瘤患者进行VTE风险评估1可根据Khorana评估模型 高风险患者进行VTE预防或根据Caprini评分系统进行VTE风险评估 中高风险者进行VTE预防推荐的预防药物 建议LMWH或低剂量UFH 2012ACCP指南 对于接受 沙利度胺或来
10、那度胺治疗多发性骨髓瘤患者 建议采取LMWH或阿司匹林 2015ASCO指南 中国临床肿瘤学会 CSCO 肿瘤与血栓专家共识委员会 中国肿瘤临床 2015 CHEST2012 141 2 Suppl e227S e277 VTE预防 预防方法 Caprini预防建议 临床实践药物预防还应遵循药物说明书和药物审批情况 VTE预防 住院患者 卧床 4天 VTE预防 非住院患者 VTE预防 机械 IPCGCS药物 低分子肝素普通肝素磺达肝癸钠华法林 VTE治疗推荐 一旦确诊静脉血栓栓塞症 应立即开始治疗 疗程5 7天 可选普通肝素 IV 或低分子肝素皮下注射或磺达肝癸钠如选华法林长期用药 应有至少5
11、 7天过渡期 联用抗凝药物 如普通肝素 低分子肝素或磺达肝癸钠 直至INR 2 DVT肿瘤患者应接受3 6个月以上的低分子肝素或华法林治疗合并PE的患者应接受6 12个月以上的治疗 推荐低分子肝素单药治疗 不联合华法林 近端深静脉血栓形成或肺栓塞的长期治疗 无抗凝禁忌症晚期肿瘤复发性VTE的预防治疗肿瘤进展或持续高危患者 应考虑长期抗凝治疗 抗凝药物的作用靶点 X因子 Xa因子 II因子 IIa因子 纤维蛋白原 纤维蛋白 IX因子 VII因子 Xa因子抑制剂 低分子肝素 普通肝素 维生素K拮抗剂 维生素K拮抗剂 预防与治疗 抗凝药物 普通肝素需监测APTT 血小板计数长期应用肝素可能会导致骨质
12、疏松低分子肝素无需常规监测生物利用度接近90 严重出血并发症较少 较安全 维生素K拮抗剂需常规监测INR值易受许多药物及富含维生素K食物的影响Xa因子抑制剂 磺达肝癸钠高度选择性X因子间接抑制剂安全性优良 预防与治疗 抗凝药物的使用 预防与治疗 抗凝药物的使用禁忌 活动性出血慢性 显性出血 48小时活动性出血 24小时内输血多于2U 800ml 凝血功能异常血小板减少 50 109 L 血小板功能异常 药物 尿毒症 造血异常 凝血因子异常 VIII因子缺乏 严重肝病 PT aPTT升高 不含狼疮抑制剂 器官出血风险近期中枢神经系统出血 有出血风险的颅内 脊髓损伤近期行有高出血风险的大手术脊髓麻
13、醉和腰麻穿刺高跌倒风险 头颅外伤 概述诊断预防与治疗文献复习 肿瘤合并VTE的诊治 来源 Oncologist 2017Sep26 肺癌患者静脉血栓栓塞症及早期死亡的预测研究 一项全球前瞻性研究 CANTARISK 影响因子 4 962 不吸烟的腺癌患者VTE的发生显著低于其他非小细胞肺癌患者 VTE风险评分 VTE RS 与VTE的发生无显著关联 VTE RS评分与VTE 1分 20 2分 24 3分 36 未登记 25 VTE风险评分 VTE RS 与6个月后患者死亡率相关 肺腺癌突变状态预测发生血栓栓塞事件的风险 来源 MultidisciplinaryRespiratoryMedici
14、ne2017 12 1 16 基因突变组 EGFR ALK突变 无VTE时间长于阴性组 TKI治疗患者无VTE时间长于单独化疗或进行TKI以外的联合治疗 肺腺癌突变状态预测发生血栓栓塞事件的风险 无VTE事件时间 无VTE事件时间 来源 Thrombosis Haemostasis 2016 116 4 618 癌症患者预防静脉血栓栓塞临床实践指南 影响因子 5 627 癌症患者预防静脉血栓栓塞国际循证临床实践指南 InternationalConsensusGroup2013 癌症外科患者推荐使用LMWH或小剂量常规肝素 药物预防应在术前12 2小时开始 并持续至少7 10天 无证据支持哪一
15、种LMWH优于另一种LMWH 1A 没有证据支持磺达肝癸钠能作为LMWH的替代物 2C 推荐使用高预防剂量的LMWH 1A 癌症患者经重大剖腹手术后的经过延长预防 4周 显示VTE风险高 出血风险低 2B 对于接受腹腔镜手术的癌症患者与剖腹手术一样推荐使用LMWH进行VTE预防 指南 除非药物方法禁忌 机械预防不推荐作为单一预防方法 2C 癌症患者预防静脉血栓栓塞国际循证临床实践指南 InternationalConsensusGroup2013 住院以及行动不便癌症患者推荐用LMWH UFH或磺达肝癸钠预防 1B 接受化疗的患者不建议常规预防 1B 对于局部晚期或转移性胰腺癌 1B 或肺癌
16、2B 癌症化疗患者 出血风险较低的患者可能需要进行VTE初步药物预防沙利度胺或来那度胺联合类固醇和 或化疗治疗的患者 推荐使用VTE预防 低或治疗剂量的VKA 预防性剂量的LMWH和低剂量的阿司匹林具有相似的效果 但这些方案的疗效尚不清楚 2C 癌症患者评估LMWH或ULMWH对比安慰剂对预防血栓形成作用 PROTECHT与SAVE ONCO研究显示应用LMWH可显著降低VTE风险 癌症患者评估LMWH或ULMWH对比安慰剂对预防血栓形成作用 FRAGMATIC试验 标准治疗的达肝素使肺癌患者的VTE风险从9 7 降低到5 5 P 0 001 但增加了临床相关的非严重出血情况 低分子肝素依诺肝素治疗小细胞肺癌的随机III期试验 RASTEN试验 来源 AnnalsofOncology 02Nov2017 一项随机 多中心的标签开放试验 旨在调查新诊断的SCLC患者除标准治疗外增加超预防剂量的依诺肝素 1mg kg 对患者生存影响 影响因子 11 855 中位总生存期 OS LMWH组为10 6个月 对照组为11 3个月 LMWH组 对照组 HR为1 11 95 CI为0 89
