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1、凝血因子缺乏出血性疾病的诊断 Stago学术部赖建禧 1 常见的误诊 医院发现的非血液科手术患者或误诊为外科系统疾病常见有如下出血性疾病 骨科 血友病 骨关节病变 最易误诊普外科 血友病 血管性血友病 FXIII缺乏 伤口不愈合 VK因子缺乏 肝胆疾病 口腔科 血友病 I缺乏 FV缺乏泌尿外科 血友病 I缺乏 FVII缺乏妇产科 VWD 血小板无力症 2 3 这是什么疾病 2010年10月患者曾查凝血功能正常 半个月前因 胃肠炎 使用依替卡星1周 既往有溃疡性结肠炎病史 目前病情稳定 凝血功能 PT 70s APTT 150s 2010年11月底张某 M 67y 结肠息肉 术前凝血常规筛查 P
2、T96 4s APTT323 2s TT13 2s Fib3 78g L 考虑手术 体征 无明显出血倾向 治疗 维生素K1及血浆输注 效果不佳 入住上一级医院 4 概要 1 基础理论温故2 诊断思路3 凝血因子缺乏分型及临床表现4 病例分析5 总结 5 1 基础理论温故 6 一期止血 形成血小板凝块的过程 相关项目 出血时间 BT VWF血小板计数及功能检测二期止血 由凝血因子及其抑制物共同作用形成纤维蛋白的过程 相关项目 常规四项 PT APTT Fib TT 因子检测 AT PC PS FM纤溶调节 纤维蛋白的降解过程 相关项目 D 二聚体 FDP PLG等 出凝血三步骤 7 凝血瀑布学说
3、 TF XII IX XIIa IXa VIIIa XI Ca X II 纤维蛋白原 纤维蛋白 IIa PF3 内皮细胞 XIa Xa Va VIIa PF3 Ca 凝血功能病例分析基础 PT和APTT 1052 12 11 9 8 7 血浆流动状态 Fib 纤维蛋白 血浆凝固 APTT 对相关因子缺乏 普通肝素和狼疮抗凝物敏感 与低分子量肝素无相关性 PT 对相关因子缺乏和华法令 维生素K拮抗剂 敏感 其中INR仅用于维生素K拮抗剂的监测 与其他疾病无关 PT 试剂若含肝素抑制剂 将对一定浓度的肝素不敏感 维生素拮抗剂 华法令 对因子2 7 9 10 PC PS起作用 肝素 对因子2 10起
4、作用 狼疮抗凝物 属于抗磷脂抗体 9和8的复合物 10和5的复合物 都需要磷脂的参与 病人血浆 APTT试剂 病人血浆 PT试剂 8 凝血功能病例分析基础 Fib与TT 纤维蛋白原 纤维蛋白 催化 本身质量有问题或数量不足 备注 与其它凝血因子的缺乏与否完全不相关 Fib 试剂的设计以降低一切干扰因素为目的 以便得到最真实的Fib含量检测结果 TT 实验的目的是尽可能地检测出血浆中的异常干扰因素 9 10 2 诊断思路 11 诊断思路 1 是否为出血性疾病 2 定位诊断 一期止血障碍 二期止血障碍 纤溶异常 凝血功能障碍 内源性 外源性 共同通路 3 定性诊断 遗传性or获得性 凝血因子缺乏o
5、r获得性抑制物 12 如何诊断 病史采集及体格检查 基本特征 性别 年龄 出血诱因 自发or外伤后出血 出血部位及表现 出血频度 既往出血史 手术或外伤史 用药史 基础疾病 家族史 13 一期止血与二期止血障碍的鉴别 14 诊断思路 实验室检查 筛选试验一期止血障碍 血小板计数 出血时间二期止血障碍 PT APTT TT 纤维蛋白原 纤溶亢进 FDP D Dimer PLG 15 APTT延长的主要原因 CKPrest STA Cephascreen PTTA 常见血友病 VIII IX VWF VIII VonWillebranddisease II V X XI XII Fibrinoge
6、n 低纤维蛋白原血症 0 8g l 无纤维蛋白原血症 特异 factors 非特异 LA 自身抗体 遗传性缺乏 普通肝素 获得性缺乏 样本采集问题 肝病 DIC Vit K缺乏 维生素K拮抗剂治疗 LMWH APTT 药量无相关性 CK Prest STA Cephascreen PTTA CK Prest STA Cephascreen PTTA PTT LA 16 APTT延长 正常 PT 延长 确认采血是否正常 见PT APTT均延长 Thrombintime 延长见TT延长 正常 纠正 纠正实验 未纠正 见狼疮抗凝物的检测 遗传性缺乏F VIII F IXF IX F XIIPK HM
7、WK 获得性缺乏 轻度DIC 轻度vit K缺乏 轻度肝病 17 VII V X II Fibrinogen 低纤维蛋白原血症 0 8g l异常纤维蛋白原血症无纤维蛋白原血症 肝病 DIC 原发性纤溶亢进 Vit K缺乏 Amylosis F X VKAs肝素治疗如果试剂不含肝素抑制剂 抗因子 抗磷脂 LA notalways 遗传性缺乏 获得性缺乏 治疗 自身抗体 样本采集问题 PT延长的主要原因 18 正常 APTT 延长见 PT和APTT 均延长 PT延长 F VII缺乏 VKAs治疗的早期 异常的PT 19 异常PT和APTT 20 遗传性缺乏factorsII VII V X 止血最
8、小量 21 先天性缺乏 纤维蛋白原 FXIII 22 诊断思路 实验室检查 进一步的确证试验 血小板功能检测 vWF Ag APTT PT纠正试验 凝血因子检测 II V VII VIII IX X XI XII 凝血因子抑制物测定狼疮抗凝物 23 因子抑制物检测 cli 病人血浆PT和 或APTT延长 混合纠正实验 无孵育或37 C孵育2小时 重复混合标本PT和 或APTT 1份 1份 没有纠正 纠正 怀疑有抑制物存在 LA或特异因子抑制物 怀疑因子缺乏 筛选实验和混合纠正实验 正常参考血浆 单个凝血因子下降到约40 以下时凝血时间延长 在不存在抑制物时 混合血浆的因子浓度至少是50 混合纠
9、正实验的理想模型 延长 正常 24 25 因子抑制物检测 注意事项较弱的抑制物使APTT轻微延长并且混合纠正实验难以清楚判定加强版混合纠正实验 4份病人血浆 1份正常参考血浆增加混合实验对弱抑制物的敏感度但对于婴幼儿 血浆量有限FVIII抑制物由于有时间和温度的依赖性 正确的方法则是在37 C孵育2小时后观察结果孵育后的纠正时间 孵育前的纠正时间 10秒证明有FVIII抑制物 混合纠正实验 laboratoryidentificationofFactorinhibitors theperspectiveofalargetertiaryhemophiliacenter G Kershawetal
10、 SeminThrombHemost2009 35 760 768 26 定量检测因子抑制物 f Bethesda方法 1975 FVIII抑制物 正常参考血浆NPP 病人血浆 几个稀释实验 缓冲液0 1M pH 7 4 病人混合血浆 对照血浆 FVIII活性检测 1 1混合 37 C孵育2小时 计算抑制物活性 BU ml 27 BethesdaAssay 28 全国临床检验操作规程 第3版 223页 29 3 凝血因子缺乏分型及临床表现 30 血浆蛋白 仅针对单纯性因子缺乏 31 血浆蛋白 32 血浆蛋白 33 遗传性缺乏内源性途径 FactorVIIIHaemophilia血友病A FVI
11、II FVIII 1 为重度缺乏西方国家发病率0 3 1000 VonWillebrandDisease血管性血友病VWF FVIII 在普通人群中占1 多数为轻型 FactorIXHaemophilia血友病B FIX FIX 1 为重度缺乏西方国家发病率1 106 AstudyofvariationsinthereportedhaemophiliaAprevalencearoundtheworldJ S STONEBRAKERetal Haemophilia 2010 16 20 32 34 遗传性缺乏内源性途径 FactorXI Rosenthaldisease罗森塔尔疾病以往的不正确的
12、名称 血友病C罕见出血多样化 15 导致出血见于拔牙后或术后2 3病例或病人起源于德系犹太人 35 遗传性缺乏内源性途径 FactorXII Hageman sdisease哈格曼氏病常染色体隐性遗传流行病学 非常罕见与出血无关有文献报告纯合子个体的血栓风险首例确诊病人死于肺栓塞 纤溶酶原激活缺陷 杂合子个体没有症状 36 遗传性缺乏外源性途径 FactorII低凝血酶原血症和异常凝血酶原血症严重程度 轻度到重度 流行病学1 2million FactorV老的错误名字 OwrenParahaemophilia严重程度 轻度到重度 流行病学1 1million FactorX严重程度 轻度到重
13、度 流行病学1 1million PEYVANDI Fetal Rarebleedingdisorders ThrombHaemost 2009 Volume35 N 4 p 346 37 遗传性缺乏外源性途径 FactorVII严重程度 轻度到重度 流行病学1 500 000 FactorXIII严重程度 轻度到重度 流行病学1 2million PEYVANDI Fetal Rarebleedingdisorders ThrombHaemost 2009 Volume35 N 4 p 346 38 遗传性缺乏 成年人正常范围FactorsVIII IX XI XII 内源性途径 60 15
14、0 FactorVII 外源性途径 55 170 FactorsX V II 外源性途径 70 120 39 获得性因子缺乏 获得性因子缺乏症通常是同时存在多种因子缺乏弥漫性血管内凝血DIC纤溶亢进维生素K依赖凝血因子缺乏 II VII IX X 新生儿维生素K缺乏阻塞性黄疸肠道吸收不良鼠药中毒 40 获得性因子缺乏 肝病肝硬化 肝炎等首先FactorsVIIandX 然后factorIIFactorV最后下降 一旦出现 肝脏损害自身免疫性抑制物凝血因子抗体正常凝血蛋白丢失严重的肾病综合征口服抗凝剂 VKAs 治疗鼠药中毒 41 血友病A 遗传性疾病 X染色体隐性遗传主要影响男性通过男性患者或
15、女性携带者遗传 女孩50 机率是XhX 携带者 男孩50 机率是XhY 血友病患者 全部女孩是携带者 XhX 全部男孩正常 XY 女孩50 机率是血友病患者 XhXh 女孩50 几率是携带者 XhX 男孩50 机率是血友病患者 42 血友病A 流行病学1 5000男婴分型重度 1 FVIII 0 01IU ml 小外伤有频繁出血倾向 特别是关节和肌肉约50 血友病患者全世界的血友病重度患者有40万人 中度 1 FVIII 5 中等创伤时出血 术后 拔牙等 轻度 5 FVIII 40 严重创伤或手术才出血FromThrombHaemost2001 85 560 43 血友病A 出血频率重度 日常
16、生活中每周出血 1 2次 病人可能自发出血中度 日常生活中每月出血罕见自发性出血轻度 可能一生中均无症状日常生活中极其罕见出血 44 血友病A 推荐的运动 游泳 乒乓球 钓鱼 跳舞 帆船 骑自行车等应避免的运动 拳击 橄榄球 空手道 摔跤 摩托车越野 曲棍球等 45 血友病A 维多利亚女王家系图 Victoriahaemophilia TheRoyalDisease byYelenaAronova TiuntsevaandClydeFreemanHerreidUniversityatBuffalo StateUniversityofNewYork 46 血友病第二种最常见的类型以前命名的圣诞节疾病 于1952年发现第一例 病因 factorIX缺乏没有种族或性别差异血浆FIX正常范围50 到150 血友病B的分型 轻度 中度和重度 血友病B Fromhttp www haemophilia org 47 血友病B 分型 重度 1 大约60 的血友病患者受伤后可能频繁有自发性出血 常见于关节和肌肉中度 1 5 约15 的血友病患者受伤后出血 有些则没有明显的原因 自发性出血 轻度 5 5
