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1、化疗相关性呕吐 CINV 的防治 ByZhaoHan 胃肠道反应骨髓抑制心 肺毒性肝 肾功能损害神经毒性泌尿生殖系统毒性皮肤粘膜损害局部刺激 静脉炎过敏及其它的不良反应 抗肿瘤药物的不良反应 症状严重程度呕吐1恶心2脱发3顾虑将要进行的化疗4在门诊接受治疗5不得不接受注射6呼吸短促7持续疲劳8失眠9影响家庭 伴侣10影响工作 家务11焦虑 紧张12抑郁13体重下降13 癌症患者对化 放疗的担忧 恶心 呕吐 最令癌症患者恐惧的经历 全世界每年至少有28万癌症患者需接受抗呕吐治疗 导致 代谢失衡体能下降营养耗竭创口愈合延迟严重时停止治疗 化疗与恶心呕吐是最常见的不良反应 化疗药物 化疗方案的致吐潜
2、能 剂量 使用方式 使用途径 输注速度患者因素 年龄 性别 酒精摄入 晕动病 焦虑 活动水平 体力状况 化疗前食物摄取 化疗前睡眠质量 妊娠期严重呕吐 既往化疗的呕吐控制 对严重不良反应的担忧 同病室患者经历恶心和呕吐其他相关因素 药物 前庭机能障碍 脑转移 电解质失衡 尿毒症 影响化疗诱发的恶心和呕吐因素 化疗药的致吐机理及分类止吐药物的分类抗癌药恶心 呕吐防治的基石 HT3受体拮抗剂NK1 物质 受体拮抗剂 Aprepitant特殊类型恶心 呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理爆发性呕吐的处理DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南 化疗放疗 肠细胞受损伤 5 HT释放 肝门静脉
3、 5 HT3受体 迷走神经 5 HT3受体 CTZ 呕吐中枢 呕吐 外周 中枢 恶心和呕吐机制 呕吐机制 致吐性刺激呕吐中枢胃肠道兴奋腹部 呼吸肌肉启动呕吐 膈肌收缩 肋间肌收缩 胃收缩 腹腔内压增加 胸腔内压增加 胃内压增加 腹肌收缩 张口张声门 胃内容物喷出 呕吐的机制 化疗相关呕吐类型 急性呕吐化疗后24h内发生延迟性呕吐化疗后 24hor更长时间预期性呕吐曾有CINV经历 化疗前发生爆发性呕吐预防处理后发生难治性呕吐CINV预防解救失败 预期性呕吐Anticipatory 急性呕吐Acute 迟发性呕吐Delayed 化疗 24hours 具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少
4、持续3天 CINV类型 Chemotherapy InducedNauseaandVomiting CINV 化疗导致的恶心呕吐 2004年意大利佩鲁贾会议达成共识 确立4个致吐风险等级先后被MASCC NCCN ASCO所采用 静脉化疗药物致吐性强弱的分类 口服化疗药物的致吐性强弱 化疗药的致吐机理及分类止吐药物的分类抗癌药恶心 呕吐防治的基石 HT3受体拮抗剂NK1 物质 受体拮抗剂 Aprepitant特殊类型恶心 呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理突破性呕吐的处理DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南 参与呕吐的神经递质和受体 多巴胺组胺乙酰胆碱阿片类物质 受体5 HTP
5、物质 NK1 神经递质与呕吐类型 5HT急性CINV RINVP物质急性 延迟性CINV炎症因子延迟性CINV多巴胺急性CINV 阿片类 通过阻断导致呕吐的神经递质而发挥止吐作用 可分为 多巴胺受体拮抗剂苯甲酰胺替代物 甲氧氯普胺丁酰苯类 氟哌啶丁酰苯替代物 多潘立酮吩噻嗪类 氯丙嗪 HT3受体拮抗剂皮质类固醇苯二氮卓类抗胆碱能药和抗组胺药NK 1 P物质 受体拮抗剂H2阻止剂 质子泵抑制剂 止吐药物的分类 化疗药的致吐机理及分类止吐药物的分类抗癌药恶心 呕吐防治的基石 HT3受体拮抗剂NK1 物质 受体拮抗剂 Aprepitant特殊类型恶心 呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处
6、理突破性呕吐的处理DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南 5 HT3受体拮抗剂的作用位点 肠细胞受损伤 化疗放疗 5 HT释放 5 HT3受体 迷走神经 肝门静脉 化学感受区 CTZ5 HT3受体 呕吐中枢 呕吐 X 中枢 外周 化疗药物及代谢产物 X 精神 感觉因素 5 HT3受体拮抗剂 临床常用的5 HT3受体拮抗剂 第一代5 HT3受体拮抗剂昂丹司琼格拉司琼托烷司琼多拉司琼第二代 受体拮抗剂 alonosetron 帕洛诺司琼 第一代 受体拮抗剂特点 与5 HT3受体的亲和力相似 半衰期均 9小时肝肾功能异常不必调整剂量个体差异大 建议用最小有效剂量对急性恶心 呕吐疗效确切 完全控制率 C
7、R 高剂量顺铂 48 73 中致吐性抗癌药物 60 85 对迟发性呕吐控制不佳 CR率 28 常见的副作用 头晕 头痛 腹部不适 便秘 嗜睡 腹泻 偶有转氨酶升高 CR 无呕吐和没有明显的恶心 第二代 受体拮抗剂特点 与5 HT3受体的亲和力较已有的其它5 HT3拮抗剂强30 100倍药物血浆半衰期长达40小时临床疗效 对急性恶心 呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显好于第一代拮抗剂副作用与第一代5 HT3受体拮抗剂相似FDA批准的适应症 2003 7 25 中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐建议联合用药 化疗药的致吐机理及
8、分类止吐药物的分类抗癌药恶心 呕吐防治的基石 HT3受体拮抗剂NK1 物质 受体拮抗剂 Aprepitant特殊类型恶心 呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理突破性呕吐的处理DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南 Aprepitant NK1 物质 受体拮抗剂 P物质 P物质存在于中枢神经系统的孤束核里P物质还存在于胃肠道内的神经元里 少部分与5 HT共同存在于嗜铬细胞P物质参与了致吐过程 P物质通过NK1受体发挥作用Aprepitant 为NK1 P物质 受体的拮抗剂 阻断P物质的结合位点与5 HT3受体拮抗剂和地塞米松联合增加对高致吐性化疗药物引起的急性和迟发性呕吐的疗效不单独
9、应用用法 化疗前125mg口服化疗后80mg 口服 连用2天 阿瑞吡坦中度抑制细胞色素P450酶3A4 CYP3A4 药物相互作用 CYP3A4抑制剂 酮康唑 依曲康唑 琥乙红霉素 增加它的AUCsCYP3A4诱导剂 卡马西平 利福平 苯妥英 降低它的疗效 诱导华法令代谢 INR值下降 Aprepitant联合昂丹司琼和地塞米松预防顺铂引起的恶心 呕吐 2个随机试验证实常规的止吐方案联合Aprepitant增加对高剂量顺铂所致急性和迟发性呕吐的控制高剂量顺铂 70mg m2 90 以上的患者同时联合ADM和CTX为主的其它化疗药物随机接受以下的止吐方案 A组 n 516 昂丹司琼32mg d1
10、 对照组 地塞米松20mg iv d1 8mg po bid d2 4B组 n 522 Aprepitant125mg po d1 Aprepitant组 80mg d2 4昂丹司琼32mg d1 地塞米松12mg iv d1 8mg po qd d2 4 结果 对顺铂引起的恶心 呕吐的完全控制率 结论 加用Aprepitant后明显提高对顺铂引起的急性和迟发性呕吐控制率 分别提高 和 Cancer 2005Aug15 104 4 864 8 Aprepitant对比地塞米松预防乳腺癌蒽环联合环磷酰胺化疗引起的延迟性恶心 呕吐 1个随机双盲试验比较地塞米松单药与Aprepitant单药治疗疗效
11、和毒性反应化疗前 第1天551个患者均接受 帕洛诺司琼0 25mg iv D1地塞米松20mg iv D1Aprepitant125mg D1第2 3天 273个患者地塞米松4mg iv Bid278个患者Aprepitant80mg p o Qd主要终点为化疗后第2 5天患者完全缓解 化疗后 第1天地塞米松和Aprepitant的完全缓解率为87 6 和84 9 p 0 05 第2 5天的完全缓解率相同均为79 5 结论 地塞米松单药与Aprepitant单药治疗疗效和毒性反应相当 JCO 2013 December9 51 4547 化疗药的致吐机理及分类止吐药物的分类抗癌药恶心 呕吐防治
12、的基石 HT3受体拮抗剂NK1 物质 受体拮抗剂 Aprepitant特殊类型恶心 呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理爆发性呕吐的处理处理多日化疗方案的止吐原则NCCN止吐指南 迟发性呕吐处理的几点共识 高剂量顺铂治疗结束后应再给予止吐治疗至少3天第一代5 HT3受体拮抗剂单药对顺铂引起的迟发性反应无明显疗效第二代 HT3受体拮抗剂palonosetron对中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐有效地塞米松对迟发性呕吐有肯定的疗效 完全控制率45 左右地塞米松 5 HT3受体拮抗剂 单一5 HT3受体拮抗剂格拉司琼或昂丹司琼 地塞米松 地塞米松单药Aprepitant 地塞米松提高疗
13、效 完全控制率 在具体情况下可采用地塞米松 胃复安或苯海拉明 预期性呕吐的发生率 关键在于预防 预期性呕吐的预防 各类止吐药疗效均不理想关键在于预防 在第一次化疗均采用最佳的止吐治疗 以减少爆发性呕吐的发生行为干预疗法 放松 系统脱敏疗法催眠 诱导联想音乐针灸抗焦虑和镇静Alprazolam 阿普唑仑 0 5 2mg口服 tid 从治疗前一天晚上开始Lorazepam 氯普唑仑 0 5 2mg口服 治疗前一天晚上和治疗当天早上 爆发性呕吐的治疗 预防比治疗更重要根据病人的需要给予解救治疗与化疗前不同类型的止吐药物 可以联合用药 如化疗前已用5 HT3受体拮抗剂 则可选用胃复安 苯海拉明 氟派啶
14、醇 地塞米松 奥氮平和和氯普唑仑等一般经静脉 肌注或经肛门给药 口服不适合保证足够的液体供应 并检查血电解质是否紊乱同时尽可能及时纠正 注意各种非化疗相关性催吐因素的存在 如脑转移 电解质紊乱 肿瘤侵犯至肠道或其它胃肠道异常 其它合并症强调按预期的时间点给药 而不是按需 P R N 给药下一周期化疗前应重新调整止吐方案 处理多日化疗的止吐原则 推荐的总原则如下 第一次使用具有中高度催吐反应者 每天化疗前都应给予5 HT3受体拮抗剂 对具有中高度催吐反应的化疗 每天应给予DXM1次 对有可能引起严重延迟性呕吐反应者 化疗结束后予2 3天的DXM 化疗中已有皮质类固醇激素时就可不再使用DXM对持续
15、3天的化疗 化疗前给予帕洛诺司琼 可以代替每天给予的5 HT3受体拮抗剂 阿瑞吡坦推荐用于具有高度致吐或延迟性呕吐风险的多日化疗 可以和5 HT3受体拮抗剂 地塞米松合用 NCCN止吐指南 高致吐风险静脉化疗 预防呕吐化疗开始前Aprepitant125mgd180mgd2 3DXM12mgd18mgd2 45 HT3受体拮抗剂GranisetronOndansetronDolasetronPalonosetron Lorazepam 氯羟安定 罗拉西泮 0 5 2mgq6hd1 4 d1化疗前DXM12mg5 HT3受体拮抗剂 氯羟安定 罗拉西泮部分Aprepitant d2 4DXM8mg
16、or5 HT3受体拮抗剂or胃复安0 5mg kgor20mgq6h 苯海拉明25 50mgq4 6horAprepitant80mgd2 3 氯羟安定 NCCN止吐指南 中度致吐风险静脉化疗 预防呕吐 低度致吐风险静脉化疗 预防呕吐化疗前DXM12mgor丙氯拉嗪10mgq4 6hor胃复安20 40mgq4 6h1 2mg m2q3 4h 苯海拉明 氯羟安定 罗拉西泮 NCCN止吐指南 轻微致吐风险静脉化疗不进行预防呕吐治疗24小时内恶心呕吐 2级药物 NCCN止吐指南 口服化疗高 中度致吐风险 化疗前和后续每天使用5 HT3受体拮抗剂低 极低度致吐风险 如出现恶心 呕吐 推荐使用胃复安 丙氯拉嗪及氟哌啶醇 必要时合用罗拉西泮 H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂持续恶心 呕吐者 口服5 HT3受体拮抗剂口服与静脉化疗联合应用者 应使用静脉化疗推荐的止吐治疗多个口服化疗药物联合应用 致吐风险可能增加 需要预防性止吐治疗 NCCN止吐指南 几个重要的原则 目标是预防恶心 呕吐 止吐药应在化疗前给予对中高致吐性化疗药物引起的恶心 呕吐可持续至治疗后4天内 这一时期内均给予止吐关注 止吐药给药途
