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1、. . . 2011 届文仅供参考 需要原创qq:627850236毕业设计（论文）题 目 冸托拉唑钠的合成 系 部 药学系 专 业 化学制药技术 班 级 学 号 姓 名 指导教师 完成日期 2011年 2 月 28 日.参考资料. . .泮托拉唑钠的合成摘 要：泮托拉唑钠是继奥美拉唑及兰索拉唑之后问世的第三代质子泵抑制剂，其临床主要用于抗消化道溃疡，痉挛，治疗食道炎等疾病。本文采用对接、氧化、成盐和精制四个步骤在实验室制得泮托拉唑钠成品。其中对接和氧化是合成高产率、高稳定性泮托拉唑钠的关键步骤，因此，试验主要采取控制原料的投放量和氧化剂的使用量、控制反应的温度和时间来合成泮托拉唑钠成品。关键
2、词：泮托拉唑钠；对接；氧化；合成0 引言随着城市生活节奏的加快，消化系统疾病发生率一直名列前茅，泮托拉唑钠是继奥美拉唑及兰索拉唑之后问世的第三代质子泵抑制剂，其临床主要用于抗消化道溃疡，痉挛，治疗胃十二指肠溃疡、食道炎、胃食道反流性疾病。近几年，“质子泵”逼抗溃疡药市场规模持续保持高增长率1。服用后可在胃粘膜壁细胞的小管膜中聚集，并转换成有活性的代谢产物-亚磺酰胺，它可抑制刺激胃壁细胞分泌胃酸的H+/K+-ATP酶，从而抑酸。其特点：安全可靠，毒副作用小，弱酸性条件下稳定。为了制得高产率、高纯度、高稳定性的泮托拉唑钠成品，本文通过对接、氧化、成盐和精制四个步骤在实验室来制得。其中对接和氧化两个
3、工艺是合成高产率、高稳定性泮托拉唑钠的关键步骤，因此，我们通过控制原料的投放量、控制氧化剂的使用量、控制反应的温度和时间来实现。实验过程中用到很多实验仪器、试剂及设备，所以必须严格遵守实验操作规，避免带入其他杂质，影响最终的成品质量2。1 实验仪器、试剂及流程1.1 实验仪器及设备三颈瓶，反应罐，离心机，萃取罐，浓缩罐，烘箱，结晶罐，溶解罐，双锥，压滤器，抽滤器，冷凝管，玻璃棒，玻璃塞，分液漏斗，烧杯，锥形瓶，药匙，电子秤，温度计。1.2 试剂2-氯甲基-3,4二甲氧基吡啶盐酸盐，5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑，间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，二氯甲烷，回收二氯甲烷，碳酸氢钠，硫代硫
4、酸钠，丙酮，酒精，甲基叔丁基醚，三乙胺，甲苯，氢氧化钠，药用炭，水。1.3 实验及设备流程图（1）对接：反应罐(反应、结晶)离心机(离心)双锥(干燥)（2）氧化粗品：反应罐(滴加)萃取罐(萃取)浓缩罐(浓缩)离心机烘箱（干燥）（3）氧化精制：反应罐（溶解）离心机反应罐（洗涤）离心机双锥（干燥）（4）成盐：反应罐(反应)结晶罐(结晶)离心机(离心)（5）精制：溶解罐(反应)压滤器结晶罐(结晶)抽滤器双锥（干燥）32 实验过程2.1 对接2.1.1 反应方程式主环（224.00）侧链（216.15）对接物（367.24）2.1.2 投料配比，见表1。表1 投料配比原料名称规格配料比投料量5-二氟甲
5、氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑(侧链)工业级0.96 kg3040 kg2-氯甲基-3,4-二甲氧基 吡啶盐酸盐(主环)工业级1 kg酒精（食用）食用级7 L氢氧化钠工业级0.414 kg纯化水/7 L2.1.3 操作过程（1）按比例将5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑、2-氯甲基-3,4二甲氧基吡啶盐酸盐、酒精（食用）和氢氧化钠投入反应罐，测pH=1011，升温至502，反应2.53小时。（2）关闭热水加入纯化水搅拌析出固体，在0-5下，冷冻1618小时。（3）离心。（4）将对接物于温502，真空度-0.06MPa双锥真空干燥3540小时，若水分10.0%，则收粉，12目制粒，称重复核
6、。收率70%85%。2.2 氧化粗品2.2.1 反应方程式 对接物(367.24) 氧化物(383.38)2.2.2 投料配比，见表2。表2 投料配比原料名称规格配料比投料围对接物，5-二氟甲氧基-2-(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基硫-1H-苯并咪唑/1 kg15-62.5 kg二氯甲烷b工业级6 L三乙胺试剂级0.1 L碳酸氢钠工业级0.3 kg硫代硫酸钠试剂级0.3 kg甲基叔丁基醚工业级7 L2.2.3 操作过程（1）将对接物投入反应罐，溶解于二氯甲烷a中，冷冻至-25-30。将氧化剂（间氯过氧苯甲酸m-CPBA）溶解于二氯甲烷b中，滴加至罐中。控制滴加速度，使温度保持-20-30
7、。2.53小时滴加完毕，再反应0.5小时。（2）抽至萃取罐，加三乙胺、碳酸氢钠和硫代硫酸钠溶液，搅拌10分钟，再静止20分钟，分层后，有机相水洗一次。（3）将有机层抽至浓缩罐，搅拌，402减压（真空度-0.06MPa），浓缩1.53.0h，注意防止爆沸冲料。回收二氯甲烷经检验合格后可于下批套用。（4）加甲基叔丁基醚，搅拌，冷冻，析出晶体。于0-5冷冻1618小时。（5）离心。（6）真空度-0.06MPa，常温真空干燥2024小时。（7）若快速水分1.0%，取出氧化物粗品，称重复核。有关物质0.8%，收率45%75%4。2.3 氧化精制2.3.1 投料配比，见表3。表3 投料配比原料名称规格配料
8、比投料围氧化物粗品/1kg2543kg甲苯工业级15L甲基叔丁基醚a（结晶用）工业级8L甲基叔丁基醚b（洗涤用）工业级5L2.3.2 操作过程（1）将甲苯抽入反应罐中，升温，待温度到达7980后，投入氧化物粗品。待氧化物粗品溶解后，关闭热水，加入甲基叔丁基醚a。（2）搅拌降温至1015，保温搅拌结晶1416小时。（3）离心至干，将湿品投入反应罐中，用甲基叔丁基醚b搅拌洗涤0.5小时。（4）再次离心后将物料投入双锥中，真空度-0.06Mpa，在552温度下真空干燥1820小时5。（5）若快速水分1%，出烘，制20目粒,得氧化物。有关物质0.6%，收率60%95%。2.4 钠盐粗品的制备2.4.1
9、 反应方程式 氧化物 泮托拉唑钠383.38 423.382.4.2 投料配比，见表4。表4 投料配比原料名称规格配料比投料围氧化物/1kg2030kg丙酮工业级10L氢氧化钠试剂级0.115kg纯化水/0.5L2.4.3 操作过程（1）将氢氧化钠完全溶解于纯化水中，再投入10倍丙酮（L）中，升温至352，搅拌0.5小时，然后将氧化物投入反应罐。搅拌反应1小时。（2）停止加热，继续搅拌0.5小时至析出结晶。抽至结晶罐，0-5下冷冻1618小时。（3）离心至干6。2.5 钠盐精品的制备2.5.1 投料配比，见表5。表5 投料配比原料名称规格配料比钠盐粗品（折算成氧化物重量）/1kg丙酮试剂级10
10、L药用炭药用级0.25kg氢氧化钠药用级10g纯化水/50ml2.5.2 操作过程（1）将钠盐粗品投入溶解罐，加10倍丙酮（L），搅拌。再将氢氧化钠完全溶解于纯化水中，投入溶解罐。升温至562。加适量药用炭，回流30分钟。关闭搅拌。（2）趁热压滤至结晶罐，滤液应澄清，搅拌转速为1520HZ，0-5下冷冻1618小时。（3）抽滤。滤液抽至楼下母液储罐。母液转入下批成盐套用。（4）取出泮托拉唑钠湿品，制20目粒。（5）打开双锥大头一端盖子，将制粒后湿品装入双锥干燥器中，关紧盖子。开启真空泵，待真空度达到0.06MPa后，开启旋转按钮，使双锥干燥器正转，开始加热，双锥温5060。（6）真空干燥222
11、4小时后，关闭热水，停止旋转，关闭真空，测水份。若水份:4.0%5.5%，则出烘。（7）出烘：打开双锥小头端盖子，将粉子取出装入聚乙烯袋中。（8）过40目筛，混粉，称重，收率70%90%。（9）混粉后的泮托拉唑钠放入聚乙烯袋中，并扎口，在其外面套上铝塑复合袋，封口，再装入药用铝瓶中，最后将药用铝瓶压盖。包装规格：5kg/桶。批产量为1630kg。（10）送仓库寄库，待检测合格后办理产品入库7。3 结果与数据处理实验数据及处理结果见表6，得到了有关物质含量为1.02%，纯度为98.0237%的泮托拉唑钠，结合四步反应的收率，最终计算出泮托拉唑钠的收率为65%-70%。表6 试验数据与处理结果最高
12、点Peak反应时间Ret Time宽度Width区域Area百分含量(%)Area(%)12.1760.14836.746210.085122.5460.14573.813370.048132.8300.11971.131440.014343.6580.124322.873280.288453.9500.123341.152260.518964.7730.16422.401960.030375.5700.15742.459600.031086.0700.17964.1738398.02374 讨论泮托拉唑钠的合成方法很多，常用的是以5-二氟甲氧基-2-（3，4-二甲氧基-2-吡啶）-甲基-硫-
13、1H-苯并咪唑（对接物）为起始原料，与氧化剂精制而成。由于该氧化反应很不稳定，经常产生较多不可控的杂质，造成最终产物泮托拉唑钠的有关物质偏高。通过文献查阅和研究发现，泮托拉唑钠的杂质主要有以下几种。（1）杂质1：对接物，是合成泮托拉唑钠的重要原料，没有反应完全所致，见图1。（2）杂质2：过氧化产物8，是氧化产物与m-CPBA进一步过氧化产生的，见图2。图1 杂质1：对接物图2 杂质2：过氧化产物（3）杂质3：过氧化产物吡啶环进一步氧化。它是过氧化产物与m-CPBA进一步氧化产生的，见图3。（4）杂质4。它是2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐和对接物在氢氧化钠中浓缩形成的，见图4。图3 杂质3：过氧化产物吡啶环进一步氧化图4 杂质4（5）杂质5。它是杂质4与氧化产生m-CPBA氧化产生的，见图5。（6）杂质6：氧化产物吡啶环上氧化9。氧化产物吡啶环上与m-CPBA氧化所形成，见图6。图5 杂质5图6 杂质6：氧化产物吡啶环上氧化5 结论我们可以根据泮托唑钠
