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1、. . .吉诺通的工艺设计毕业论文前言胶囊剂（capsules）系指将药物填装于空心硬质胶囊或封于弹性软质胶囊中所制成的固体制剂，填装的药物可为粉末、液体或半固体，主要分为硬胶囊剂和软胶囊剂两大类，我国早在明代就已有类似面囊的应用，欧洲人Murdoek和Mothes分别于1848年和1883年提出软胶囊和硬胶囊，后来随着高速自动化机械生产工艺，胶囊剂无论在品种上或数量上以及产量上都有了较大的增长，世界各国药典收载胶囊剂的品种数仅次于注射剂和片剂而居第三位，中国药典（1995版）收载的已近80种，美国药典（23版）收载的胶囊剂品种有220余种。1. 胶囊剂可分硬胶囊、软胶囊（即胶丸）和肠溶胶囊剂
2、。（1）硬胶囊剂（hard capsules） 系将固体或半固体药物填充于硬胶囊中而制成。目前应用较广泛。随着科学技术的发展，硬胶囊现在也可装填液体和半固体药物。（2）软胶囊剂（soft capsules） 系将油类或对明胶无溶解作用的液体药物或混悬液，封闭于软胶囊中而成的一种圆形或椭圆形的服软型制剂。软胶囊剂常称胶丸剂，近年来也有将固体、半固体药物制成胶丸剂服的。（3）肠溶胶囊剂（enteric capsules）肠溶胶囊剂实际上就是硬胶囊剂或软胶囊剂中的一种，只是在囊壳中加入了特殊的药用高分子材料或经特殊处理，所以它在胃液中不溶解，仅在肠液中崩解溶化而释放出活性成分，达到一种肠溶的效果，故
3、而称为肠溶胶囊剂。近年来为了适应医疗上的不同需要，还制成了许多供其他给药途径应用的胶囊剂，它们有植入胶囊、气雾胶囊、直肠和阴道胶囊和外用胶囊等，这类胶囊使用远不如口服胶囊广泛。2. 胶囊剂的主要优点（1）病人服药顺应性好。胶囊剂可以掩盖药物的苦味和不适的臭味；可具有各种颜色还可印字以资区别，美观，易于服用，携带方便，深受病人欢迎。（2）生物利用度高。胶囊剂中的药物是以粉末或颗粒状态直接填装于囊壳中，不受压力等因素的影响，在胃肠道中央分散快，溶出快，吸收好，其生物利用度将高于丸剂、片剂等剂型。（3）弥补其他剂型的不足。剂型中含有油量高不容易制成片剂或丸剂的药物可以制成胶囊剂。又如主药的剂量小，难
4、溶于水，在消化道不容易吸收的药物，可将其溶于适宜的油中，再制成胶囊剂，以利吸收。（4）提高药物的稳定性。对光敏感、遇湿热不稳定的药物，如抗生素等，可填装于不透光的胶囊中，以防药物受湿气、空气中氧和光线的作用，以提高其稳定性。（5）处方和生产工艺简单。与片剂相比，胶囊剂处方中辅料种类少，生产过程简单，所以胶囊剂常用于新药临床试验的给药剂型。（6）可使药物具有不同释药特性。对需起速效的难溶性药物，可制成固体分散体，然后装于胶囊中；对需要药物在肠中发挥作用时可以制成肠溶胶囊剂；对需制成长效制剂的药物，可将药物先制成具有不同释放速度的缓释颗粒，再按适当的比例将颗粒混合均匀，装入胶囊中，即可达到缓释、长
5、效的目的。硬胶囊剂在生产和储藏期间应符合下列规定：小剂量的药物，应先与适宜赋型剂混合均匀后，再填充空心胶囊。胶囊外观应整洁，不得有粘连和破裂现象，并应不得有异臭、异味。胶囊剂应密封保存。3. 胶囊剂的质量检查（1）外观 胶囊剂应整洁，不得有粘结、变形或破裂现象，并应无异臭。（2）装置差异 除主药含量测定外，药典还规定有装量差异检查。除另有规定外，取供试品20粒，分别精密称定重量后，倾出容物（不得损失囊壳），硬胶囊用小刷或其他适宜的用具拭净。求出每粒容物的装量与平均装量，每粒装量与平均装量相比较，超出装置限度的胶囊不得多于2粒，并不得有1粒超出限度的一倍（平均装置为0.30g以下，装量差异限度为
6、10.0%；0.3g或0.3g以上，应为7.5%）。（3）崩解时限 与片剂崩解时限检查方法相同，如胶囊漂浮于液面可加挡板一块。除另有规定外，硬胶囊应在30分钟全部崩解，如有1粒不能完全崩解，应另取6粒按上述方法复试，均应符合规定。凡规定检查溶出度和释放度的胶囊可不再进行崩解时限检查。（4）溶出度 是测定有效成分从胶囊剂（在规定介质）中溶出的速度和程度，一般是以多少时间溶出有效成分的百分率为限度标准。溶出度是反映产品在质量（生物利用度）的一个重要信息，和其他固体制剂一样也受多种因素的影响。4. 胶囊剂的包装和贮存胶囊剂对高温、高湿不稳定。在环境温度2224、相对湿度60%时，胶囊可吸湿、软化、发
7、粘和膨胀，并有利于微生物的生长。在温度75、相对湿度45%时，则变化更快，最后会发生粘结，熔合或溶化。在高温高湿度下长期贮存的胶囊剂，其崩解时限明显延长，溶出度也有很大变化。因此胶囊剂通常采用玻璃瓶、塑料瓶或泡罩式和窄条形包装，密闭并置凉干燥处贮存，贮存湿度一般不宜超过25，相对湿度不宜超过45%，过分干燥可因胶囊中的水分过少而易脆裂。 第一章 概叙【药品名称】吉诺通胶囊。通用名称：吉诺通胶囊(成人型) 商品名称：吉诺通胶囊(成人型) 英文名称： 汉语拼音：jinuotongjiaonang(chengrenxing) 【成份】 标准桃金娘油 【性状】 本品为微黄色透明肠溶软胶囊，容物为无色至
8、微黄色的油质液体：气芳香。 【适 应 症】 粘液溶解性祛痰药。适用于急、慢性鼻窦炎和支气管炎。亦适用于支气管扩、慢性阻塞性肺疾病、肺部真菌感染、肺结核、矽肺等。并可在支气管造影术后使用，以利于造影剂的排出。 【规格】 300mg*10粒 【用法用量】 成人：服用吉诺通（成人装），300mg/粒。 急性患者：每次1粒，每天3-4次。 慢性患者：每次1粒，每天2次。 4岁至10岁儿童：服用吉诺通（儿童装），120 mg/粒。 急性患者：每次1粒，每天3-4次。 慢性患者：每次1粒，每天2次。 口服，本品较宜在餐前30分钟用较多的凉开水送服。勿将胶囊掰开或咀嚼服用。 【不良反应】 本品即使在使用大剂
9、量时亦极少发生不良反应。极个别有胃肠道不适及原有的肾结石和胆结石的移动。偶有过敏反应，如：皮疹、面部浮肿、呼吸困难和循环障碍。 【禁 忌】 对本品有过敏反应者不宜使用 【孕妇及哺乳期妇女用药】 基础试验研究和多年的临床应用表明，孕期妇女在医生的指导下服用本品无危险性。但应充分考虑到本品的亲脂性而可进入乳汁。 【药物过量】 即使在最大耐受剂量（人：约1500mg/kg，大鼠：大于2000mg/kg）标准桃金娘油的急性毒性也很低。狗可耐受大于2000mg/kg的口服剂量而无严重的不良反应发生。即使无意服用，标准桃金娘油的不良反应也极少，高剂量的中毒反应有：头晕、恶心、腹痛，严重时可出现昏迷和呼吸障
10、碍。严重中毒后罕见有心血管并发症。解救措施：给予液体石蜡3ml/kg体重，5碳酸氢钠溶液洗胃，并吸氧。 【药物毒理】 标准桃金娘油可重建上、下呼吸道的粘液纤毛清除系统的清除功能，从而稀化和碱化粘液，增强粘液纤毛运动，粘液移动速度显著增加，促进痰液排出。此外，标准桃金娘油具有抗炎作用，能通过减轻支气管粘膜肿胀而起到舒支气管的作用。标准桃金娘油对细菌和真菌亦具有杀菌作用。本品能消除呼吸时的恶臭气味，令呼吸有清新感受。经持久用药后，呼吸道的慢性炎症可被改善或治愈。服用本品后排痰次数会增加。本品的剂型为口服肠溶胶囊，到达小肠后胶囊药物才被释放。即使是有胃病史的患者亦能良好耐受。本品不含糖，因而可用于糖
11、尿病患者。 【贮藏】 存于干燥处，25以下。 【包装】 PVC/PVDC铝箔泡罩包装。10粒/盒 【有 效 期】 三年第二章 设计原则2.1 厂区的选择和布置 根据GMP规，对于药厂的选择应考虑一下因素：环境、供水、能源、交通、自然条件、环保、符合城市发展规划、协作条件等。 确定厂区后，根据药厂的组成和使用需要，结合有关技术要求，遵循国家的方针政策，按照对药品生产质量管理要求，结合厂区的具体条件、厂区的卫生、防火技术要求等进行分析综合，做到工艺流程合理，总体布置紧凑，以达到投资省、建设周期短、生产成本低、效率高的效果7。具体规可见医药工业洁净厂房设计规。2.2 工艺流程 工艺流程设计是整个设计
12、中最重要的一部分，是车间设计的核心，且是车间布置设计的依据，工艺流程的设计是否合理、可靠、先进，决定了车间设计的成败与否。本次工艺流程的设计是一些已投入生产的成熟的工艺流程的基础上，根据GMP规和具体生产需要，进行的一些改造和完善，且对不同的剂型进行不同的工艺路线设计。2.3 设备的选型 在制剂生产中，设备对工艺的先进性，对洁净影响都很大。对设备的选择除了材质外，还有尽量选择密闭、自动化、联动化，以减少操作工序和操作人员，清除污染来源，并且设备一定要便于清洗和拆除，这样才能符合GMP要求。 根据GMP规，对于本产品的制剂车间所需设备的应满以下规定：a.洁净室应采用具有防尘、防微生物污染的设备和
13、设施；b.设备的容量尽可能与生产的批量相适应；c.设备保温层表面必须平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落，表面宜用金属外壳保护；d.对产生噪声、振动的设备，应分别采用消声、隔振装置，改善操作环境；e.于药物直接接触的干燥用空气、压缩空气、懒惰气体等均应设置净化装置；f.设备应能满足产品验证的有关要求，合理设置有关参数的测试点8。2.4 制剂车间的布置 根据GMP规，设计应遵循的原则有：a.车间应按工艺流程合理布局，布置合理、紧凑，有利于生产操作，并能保证对生产过程进行有效的管理。b.车间布置要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，防止原材料、中间体、半成品的交叉污染和混杂，做到人流、物流协调；工艺流
14、程协调；洁净级别协调。c.车间应设有相应的中间储存区域和辅助房间。d.厂房应有与生产量相适应的面积和空间，建设结构和装饰要有利于清洗和维护。e.车间应有良好的采光、通风，按工艺要求可增设局部通风9。2.5 空调净化系统 其首要任务是控制浮游微粒及细菌对生产的污染，使室的生产环境的空气洁净度符合工艺要求，根据GMP对洁净厂房的环境控制要求，做出相应措施。据药品生产环境对洁净度的具体分区，并确定换气次数，确立其他环境参数，如温度与湿度、洁净压力、噪声、新风量等。第三章 工艺流程设计3.1 工艺设计参数3.1.1 产品方案 表 2.1 产品方案 产品名称 吉诺通胶囊 产品性状 软胶囊，容物为无色至微
15、黄色的油质液体 产品规格 300mg10粒 产品包装 PVC/PVDC铝箔泡罩包装。3.1.2生产计划（1） 年产量：胶囊剂1.5亿颗（2） 年工作日：300天 (3) 天工作时间：8小时（）药物本身是油类的3.2生产工艺、 配料，只需加入适量抑菌剂，或再添加一定数量的玉米油(或PEG400)，混匀即得。（2）软胶囊大多填充药物的非水溶液，若要添加与水相混溶的液体如聚乙二醇、吐温-80等时，因注意其吸水性，因胶囊壳水分会迅速向容物转移，而使胶壳的弹性降低。（3）在长期储存中，酸性容物也会对明胶水解造成泄漏,碱性液体液体能使胶壳溶解度降低，因而容物的PH值应控制在2.57.0为宜。醛类药物会使明胶固化而影响溶出；遇水不稳定的药物应采用何种保护措施等，均应在容物的配方时考虑。、 化胶软胶囊壳与硬胶囊壳相似，主要含明胶、阿拉伯胶、增塑剂、防腐剂（如山梨酸钾、尼泊金等）、遮光剂和色素等成分，其中明胶：甘油：
