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1、第十二章肿瘤的细胞周期 细胞的社会原则 和谐 组织的最佳的大小是基于个体需要 以及组织中每一种细胞类型的数目和大小决定的 为了获得和维持这个理想的大小 每一种细胞的成长 分裂 死亡和分化都必须受到严格的调控 自觉性 内在的程序外界的监督 社会关系组织中的细胞紧密结合组织的隔室化 当细胞不再对通常控制它们行为的社会信号做出反应时 就会发生癌症这样的疾病 肿瘤细胞中不该生长和分裂的时候却生长 分裂 在该死亡的时候却不死亡 它们丧失了在原来组织中的附着 却扩展到其他组织中去 癌症的进程是由基因突变驱动的演进过程 不依赖有丝分裂原抗凋亡端粒酶高活性 启动癌症突变是在体细胞中自发产生的 是由于复制 修复
2、或者DNA和染色体分离过程中的差错而导致的结果 突变的速率同样也可以被细胞内调控装置缺失的获得而上升 大多数癌细胞都显示不同程度的遗传不稳定性 表现为DNA和染色体损伤 缺失或者重排的速率增高 在大多数情况下 这种遗传的不稳定性是由于控制DNA修复 DNA损伤反应和有丝分裂中染色体行为的调节蛋白发生突变引起的 造成DNA损伤的环境因子可以提高突变的速率 促进肿瘤的 暴露于阳光下 其中的紫外线可以触发形成胸腺嘧啶二聚体 并启动皮肤肿瘤的形成 烟草中存在的化学致癌物可引起多种形式核苷的损伤 使与之相接触的组织形成肿瘤 基因突变通常随着年龄的增长而积累 癌症多在生命的后半段高发 多数癌症的发生是通过
3、几十年的积累 是6 10个基因突变的结果 一些肿瘤 如特定的白血病 可能仅由两个基因突变引起的 因而在儿童时期就会发生 而另一些肿瘤 如前列腺癌 可能需要多达30个基因的突变 通常在老年才会发生 肿瘤或者瘤 neoplasm 是一群具有高度增殖能力的细胞 最初是良性 或者是非致命的 血管的生成 Agiogenesis 当实体瘤的体积逐步长大 位于肿瘤中间的细胞缺乏氧气和养料 低氧引起局部产生细胞外促血管生成因子启动新形成的血管通过渗透营养肿瘤 转移 Metastasis 瘤细胞脱离原发灶 扩展到邻近的组织 通过血道或者淋巴道转移到身体的其他部位 癌症 恶性肿瘤 转移形成次生肿瘤或转移瘤 恶性
4、第一节肿瘤的细胞周期 肿瘤细胞的细胞周期特点 当肿瘤发生时 瘤体中细胞并不均一 存在各类处于不同增殖状态的细胞 而且并非所有的细胞都处于增殖状态 增殖的细胞只占有大于一半 即使在增殖的肿瘤细胞中 细胞周期又长短有别 长周期细胞少 短周期细胞多 即活跃周期细胞多 使细胞群体数目增加很快 所以表现出肿瘤比正常组织细胞生长率高 肿瘤细胞的细胞周期特点 增殖细胞 是肿瘤中始终处于细胞周期 不断分裂的细胞群 这类细胞的细胞周期时间短 始终保持旺盛的增殖活性 分化程度低 能量代谢和物质代谢水平高 与肿瘤增大直接有关 其数量的多少决定肿瘤恶性的程度 暂不增殖细胞 即增殖的静止状态G0期细胞 对肿瘤的生长无直
5、接的影响 但这些细胞在一定条件下可重新进入细胞周期 成为增殖细胞 因此是肿瘤复发的根源 与肿瘤干细胞相关 不再增殖细胞 是一些脱离细胞周期 丧失分裂能力 日趋衰老的死亡的细胞 这类细胞对肿瘤增长没有影响 所占数量越多 肿瘤的恶性程度越低 肿瘤细胞的细胞周期特点 处于增殖期的细胞是实体瘤中细胞数目的异型增长的原因 这些细胞中细胞周期的行为上主要有以下三个方面的改变 肿瘤细胞以非正常的速度进行生长和分裂 其原因或者是由于细胞的生长和分裂不再需要有丝分裂原和生长因子的刺激 或者是由于它获得了抵御细胞外因子抑制增殖或促分化的能力 肿瘤细胞携带的突变基因使通常状况下应该凋亡的细胞得以继续存活 例如 肿瘤
6、细胞经常表现出对细胞外存活因子的需求降低 多数肿瘤细胞不再受到由于端粒退化而限制细胞分裂次数的抑制 这常常是由于肿瘤细胞和其它大多数正常细胞不同 肿瘤细胞通过表达端粒酶或者其它机制维持端粒的稳定性 第二节基因突变启动肿瘤形成 一 癌基因与抑癌基因 控制细胞生长和增殖的基因分为两类 促进细胞数目增加的正向调节因子 癌基因抑制这一过程的负向调节因子 抑癌基因肿瘤中细胞数目的增加是通过影响这两大类蛋白的突变来驱动的 一是正向生长调节因子的过度激活的突变 另一方面是负向调节因子降低活性的突变 一 癌基因与抑癌基因 引起正向生长调节因子发生超活化的突变通常是显性的 一条染色体上基因的突变就足以启动肿瘤的
7、形成 这些基因的启动癌症的突变体形式有时被称为癌基因 Oncogene 它们的正常形式被称为原癌基因 Prooncogene 突变促进癌症发生的负向调节基因的被称为肿瘤抑制基因 Tumorsuppressorgene 肿瘤抑制基因的突变通常引起隐性遗传的功能丧失 因此 只有这个基因的两个拷贝或者两个等位基因都发生突变才启动肿瘤发生 二 癌基因的激活机制 点突变 DNA复制或者修复的差错可以在这个基因的蛋白编码序列中产生一个碱基的改变 结果产生一个超活化的蛋白 Ras等基因扩增 细胞中某一个基因的拷贝数增加 导致该基因产物的过量合成 产生机制 DNA修复或者染色体分离的差错导致染色体的结构或者数
8、目的改变 增加了基因拷贝数 或者DNA复制差错导致的遗传重组也将极大地增加基因拷贝的数目 MYC等 染色体重排 把编码序列插入到其他调控区 从而改变了促有丝分裂蛋白的表达 慢性骨髓白血病中 9号和22号染色体转位产生一个杂合的染色体 Philadelphia染色体 其中的两个基因 BCR和ABL发生融合 位于Abl氨基端的抑制区域被Bcr蛋白的序列所取代 结果Abl发生超活化导致癌症的发生 二 癌基因的激活机制 三 癌症的非基因突变机制 化合物 佛波酯通过结合和激活蛋白激酶 PKC 推动促有丝分裂信号通路而促进肿瘤的形成 病毒 乳突淋瘤病毒在细胞中通过病毒基因组高表达E6和E7蛋白触发肿瘤 这
9、些蛋白分别结合和抑制pRB和p53 因此将使这两个主要的肿瘤抑制基因失活 逆转录病毒的基因组含有突变激活的癌基因 它们在感染细胞中的高表达也可以启动肿瘤的形成 慢性的病毒感染和其它形式的慢性组织损伤 长期被B型或C型肝炎病毒感染会引发肝癌 其部分原因是由于长期感染引起的炎症和修复反应启动肝脏细胞增殖 特定细菌和寄生虫的慢性感染产生癌症的发病原因也与此类似 持续的刺激也将促进炎症和增殖反应 比如那些长期暴露于石棉纤维或者烟草烟雾颗粒中的肺细胞发生的反应 长期如此 这些增殖反应为基因突变触发肿瘤形成提供了充分的反应空间 三 癌症的非基因突变机制 第三节肿瘤细胞进入细胞周期的刺激因素 在癌细胞中 显
10、性的癌基因突变从编码有丝分裂原自身基因的突变开始 并几乎在这个途径的任何一个步骤中都可以发现 最早被确定的一个癌基因之一位于诱导肿瘤发生的猿肉瘤病毒的基因组上 编码一个有丝分裂原PDGF 它在感染细胞中的过表达导致肿瘤的发生 有丝分裂原 受体 信号传递分子 转录调控因子 绿色 原癌基因 红色 抑癌基因 一 肿瘤细胞不依赖有丝分裂原而耐受抗有丝分裂原 许多类型细胞的增殖既受到启动细胞分裂的有丝分裂原的调控 又受到抑制这一过程的抗有丝分裂因子的控制 肿瘤细胞倾向于不但不依赖有丝分裂原 而且耐受抗有丝分裂原 部分抗性的产生可能仅仅是由于正向有丝分裂原信号的过度刺激的结果 另外 肿瘤细胞耐受抗有丝分裂
11、信号途径的成分有时会发生功能丧失性突变 例如 一些肿瘤细胞Smad蛋白发生缺陷 而它却是抗有丝分裂原TGF 发挥作用所必须 一 肿瘤细胞不依赖有丝分裂原而耐受抗有丝分裂原 二 大多数癌症G1 S基因调节存在缺陷 E2FRb周期蛋白D ECKI 所有的癌细胞都很有可能携带一个破坏pRB调控特征的突变 显性的致癌突变可以发生在周期蛋白和Cdks上以启动pRB的磷酸化 例如 周期蛋白D或者Cdk4通过基因扩增或者其他机制在一些肿瘤中高表达 Cdk4也携带有致使它对属于INK4家族的Cdk的抑制因子不敏感的点突变 更为普遍的是 肿瘤细胞可能仅仅通过缺失p16INK4a基因 或者少数情况下缺失p15IN
12、K4b基因来达到这一目的 事实上 p16INK4a基因的缺失是人类癌症中是最普遍存在的基因缺陷 最后 编码pRB的基因在许多癌细胞中发生丢失或者缺陷 pRB基因是第一个被确定的抑癌基因 它是在研究视网膜母细胞瘤的遗传基础时发现的 视网膜母细胞瘤是一种导致视网膜癌症的家族性综合症 二 大多数癌症G1 S基因调节存在缺陷 三 肿瘤形成需要多种促有丝分裂的缺陷 肿瘤的形成通常需要多种促有丝分裂成分的突变 例如 在小鼠成纤维细胞中Ras和Myc两者都被激活比任何一个蛋白单独激活更易于发生肿瘤 并且有丝分裂原受体和pRB上发生的额外突变将使肿瘤的发生更为有效 作用于不同通路上的突变 不同促有丝分裂的信号
13、通路中 每种成分控制的功能存在部分不重叠 并且每种成分在其它细胞过程中也发挥作用 最终导致的结果是 每种成分的突变激活为肿瘤演化过程提供了额外的选择性优势 同一通路上的突变 多种突变发生在同一个促有丝分裂亚系统上却不能增强肿瘤发生 例如 几乎没有一个癌细胞会在pRB和p16INK4a上同时发生突变 因为这两个突变在肿瘤细胞演进过程中所占据的优势大体相等 第四节肿瘤中细胞的生长和存活 一 肿瘤中细胞生长被突变激活二 肿瘤细胞对生存因子的依赖性下降三 肿瘤细胞通常分化受阻四 肿瘤细胞可耐受超增殖应激反应 一 肿瘤中细胞生长被突变激活 一般来说 肿瘤的生长需要细胞分裂的增长速度和细胞生长的增长速度相
14、匹配 与正常组织一样 肿瘤中这种在生长和分裂上的协调一致性 也是通过许多促有丝分裂信号既驱动生长又驱动分裂这一简单的事实来实现的肿瘤细胞也携带细胞生长调控因子的突变 一 肿瘤中细胞生长被突变激活 显示为绿色的成分是原癌基因的产物 它的过表达启动癌症的发生 显示为红色的成分是抑癌基因的产物 它的缺失也导致癌症 一 肿瘤中细胞生长被突变激活 癌细胞常常携带启动生长的信号通路突变 生长因子特征性地激活PI3 AKt mTOR通路启动细胞生长 在肿瘤细胞中 这条通路中的许多成分不受调控 最终导致促进生长通路的过度激活 癌细胞携带激活PI3K激酶或者蛋白激酶Akt的突变磷酸酯酶PTEN可使PIP3失活
15、因而对PI3K激酶起抑制作用 所以在这个系统中 一个重要的启动癌症缺陷是PTEN的功能缺失的突变 癌细胞是携带Tsc1和Tsc2功能缺失的突变 这是两个通常抑制生长信号的负调节因子 二 肿瘤细胞对生存因子的依赖性下降 在正常组织中 细胞的增殖不仅受控于局部的有丝分裂原和生长因子 而且受控于抑制凋亡的存活因子 任何一个细胞如果脱离它所在的组织进入一个缺乏合适的存活因子的环境中 等待它的就是死亡 然而当肿瘤细胞获得了在缺乏这些因子的条件下仍然能够旺盛生长的能力时 肿瘤将更加容易生长和扩张 癌细胞防止凋亡更为直接的方式是突变凋亡装置自身 凋亡抑制蛋白Bcl 2和Bcl XL在特定的癌症中高表达 可以
16、抑制凋亡激活的线粒体途径 另外一些肿瘤细胞 如黑素瘤细胞 缺乏凋亡受体蛋白Apaf1 而这些受体蛋白通常为线粒体细胞色素c激活启动凋亡的级联反应所必 二 肿瘤细胞对生存因子的依赖性下降 三 肿瘤细胞通常分化受阻 许多组织中的细胞停止分裂后进入终端分化状态而很少回头 肿瘤细胞常常发生抑制分化的突变 因而允许细胞保持在增殖状态而引发癌症 在许多情况下 驱动增殖的癌变看来同样也抑制分化 例如 过表达Myc不仅启动参与细胞分裂和生长的基因表达 而且阻止了启动分化的基因调节复合物的形成 与此类似 在一些细胞中 pRB蛋白可以和刺激分化的特定基因调节蛋白相互作用 而缺失pRB后对增殖的抑制作用消失而阻断分化 四 肿瘤细胞可耐受超增殖应激反应 过度激活促有丝分裂信号成分如Ras和Myc不会刺激正常细胞的增殖 相反引起细胞死亡或者细胞周期永久性的阻断称为衰老 这种超增殖应激反应提供了一个使携带致癌突变的细胞免于起始肿瘤形成的机制 超增殖应激反应在癌细胞中趋向于被抑制 这使携带有过度活化促有丝分裂信号的癌细胞持续增殖 如一些Myc过表达的细胞通常情况下的结局是凋亡 但在肿瘤细胞中可以通过致癌突变激活存活
