（医疗药品管理）沈阳药科大学成人教育本科毕业论文

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1、沈阳药科大学成人教育本科毕业论文 论文题目 三号 黑体 居中 论文题目 三号 黑体 居中 学生姓名 李冬梅 四号 宋体 居中 指导教师 姓名 职称 四号 宋体 居中 实习单位 摘 要 本文主要利用小鼠对天敌防御反应的实验模型 MDTB 对 DAP 的抗 焦虑作用进行了初步研究 研究结果显示 在天敌回避实验中 DAP可以降低小鼠对天敌的逃 避距离 在追赶实验中 DAP 30 60 mg kg 可显著减少小鼠的运动 暂停 DAP 120 mg kg 可显著减少小鼠的反跑行为 在直通道实验 中 把大鼠放在小鼠有一定距离的前方 DAP 240 mg kg 可显著缩短 小鼠的不动时间 在直通道强迫接触实

2、验中 DAP所有剂量显著抑制小 鼠直立防御行为并减少小鼠对天敌的咬 惊叫行为 在关联防御实验中 DAP 120 240 mg kg 可以显著性的减少小鼠的站立次数 本研究结果显示 DAP 具有显著的抗焦虑作用且对小鼠的自主活动没 有影响 关键词 DAP DZ MDTB 抗焦虑药 前 言 1 1 焦虑症的产生 焦虑是指一种缺乏明显客观原因的内心不安或无根据的恐惧 伴 有植物神经功能障碍和运动性紧张 1 焦虑症是指持续性精神紧张或发 作性惊恐状态 常伴有头晕 胸闷 心悸 呼吸困难 口干 尿频 尿 急 出汗 震颤和运动性不安等症状 2 焦虑症在临床上可分为急性焦 虑发作和广泛性焦虑症两种类型 急性焦

3、虑发作 又称惊恐症 起病突然 病人突感不明原因的惊慌 恐惧 紧张不安 濒死感 窒息感 失去自控感 不真实感或大难临头 感 并伴有心悸 呼吸困难 胸闷 胸痛 压迫感 喉部堵塞感 头昏 头晕或失去平衡感 手脚发麻或肢体异常感 阵阵发冷发热之感 出汗 晕厥 颤抖或晃动等症状 广泛性焦虑症 精神性焦虑 如无明确对象的游移不定的广泛性紧 张不安 焦虑 烦躁 经常提心吊胆 有不安的预感 高度的警觉状态 容易激怒 躯体性焦虑 包括运动性紧张和交感神经功能亢进 植物神 经功能亢进 心血管系统症状均属焦虑症最常见的症状之列 如心悸 心慌 胸闷 面部苍白或充血等 正常人的焦虑是人们预期到某种危险或痛苦境遇即将发生

4、时的一种 适应反应或为生物学的防御现象 是一种复杂的综合情绪 焦虑也可以 是所有精神疾病的一种症状 病理性焦虑是一种控制不住 没有明确对 象或内容的恐惧 其威胁与焦虑的程度很不相符 3 1 2 焦虑症的病因与发病机理 1 2 1 病因 4 1 遗传因素 在焦虑症的发生中起重要作用 其血缘亲属中同 病率为 15 远高于正常居民 双卵双生子的同病率为 2 5 而单卵双 生子为 50 Kendler 5 等研究了 1033 对女性双生子 认为焦虑障碍呈 明显的遗传倾向 其遗传度约为 30 MaLks 6 等应用基因重组技术 对杂交小鼠 C57BL 6J 和 A J 行为进行研究 发现许多基因位点与焦

5、虑 发生机制密切相关 最重要的是在 l 号和 l0 号染色体上 有人认为焦虑 症是环境因素通过易感素质共同作用的结果 易感素质是由遗传决定的 2 病前性格特征 自我评价的降低 无助感 自卑感 被拒绝 排斥感 rejection 沮丧感 demoralization 害羞 selfconsciousness 及情感苦恼 affective distress 7 谨小慎微 对轻微挫折或身体不适容 易紧张 焦虑或情绪波动 3 精神因素 轻微的挫折和不满等精神因素可为诱发因素 4 生物学因素 焦虑反应的生理学基础是交感和副交感神经系 统活动的普遍亢进 常有肾上腺素和去甲肾上腺素的过度释放 躯体变 化的

6、表现形式决定于患者的交感 副交感神经功能平衡的特征 1 2 2 发病机理 关于发病机理也有不同说法 有的学者强调杏仁核和下丘脑等情绪 中枢和焦虑症的联系 边缘系统和新皮质中苯二氮卓受体的发现 提出 焦虑症的 中枢说 也有人根据 肾上腺素能阻断剂能有效地改善躯 体的症状 缓解焦虑 支持焦虑症的 周围说 心理分析学派认为焦 虑症是由于过度的内心冲突对自我威胁的结果 基于 学习理论 的学 者认为焦虑是一种习惯性行为 由于致焦虑刺激和中性刺激间的条件性 联系使条件刺激泛化 形成广泛的焦虑 Lader 提出 遗传素质是本病 的重要心理和生理基础 一旦产生较强的焦虑反应 通过环境的强化或 自我强化 形成焦

7、虑症 1 3 抗焦虑药的分类及作用机理 抗焦虑药 Antianxiety Drugs 又称弱安定剂 是一类能够减轻或 消除紧张和焦虑症状的药物 抗焦虑药物的主要作用除了抗焦虑外 还 有镇静催眠 抗痉挛和肌肉松驰等作用 抗焦虑药物是在 50 年代初期 随着现代精神药物的迅速发展而产生的 在此之前 主要依靠传统的镇 静安眠药来治疗焦虑 这类药物往往疗效欠佳 副作用大 难以适应临 床的需要 1945 年 伯杰在研究青霉素时合成了麦非尼生 它能使精 神镇静 但不影响意识 当时称为 安定作用 安定剂 之名即源于 此 随后各种新型的制剂不断问世 越来越多的抗焦虑作用强 疗效高 副作用少的药物投入了临床应用

8、 使得抗焦虑药物摆脱了传统的镇静安 眠药的局限 形成了一个崭新的体系 1 3 1 苯二氮卓类 BZDBZD 这类药是目前抗焦虑药中的一组主要药物 其优点是抗焦虑效果好 安全度大 副作用小 有镇静 松弛肌肉 抗惊厥等作用 自 1957 年 合成利眠宁 氯氮平 以来 这类药物发展很快 目前在临床应用的多 达 30 余种 国内常用的有利眠宁 安定 硝基安定等十余种 这些药 品的理化性状类同 均为白色或淡黄色结晶粉末 无味或微苦 化学结 构中均含有 7 原子的杂环与 2 个苯环 药理作用基本相似 只有强弱之 别而无本质差异 BZD 作用机制与脑内 GABAA 受体密切相关 GABAA 是一个大分 子复

9、合体 为配体 门控 Cl 通道 周围有 5 个结合位点 GABA 苯 二氮卓类 巴比妥类印防己毒素和神经甾体 BZD 与 GABAA 受体结 合后 促进 GABA 诱导的 Cl 内流 加强了 GABA 对神经系统的效应 电生理实验研究表明 较大量 BZD 可增加 GABA 控制的 Cl 通道的开放 频率 治疗量则使抑制性突触传递过程加强 8 另外 苯二氮卓类药具有很强的抗惊厥作用 这类药物能够促进脑 电的去同步化 从而抑制病灶部位的电活动再生和泛化 使得大脑不同 部位的癫痫病灶放电不向外周扩散 但对病灶本身无直接作用 9 1 3 2 丙二醇类 这类药物以安宁为代表 临床应用较苯丙二氮卓类药物早

10、 具有消 除焦虑 激越 紧张 恐惧等症状及松弛肌肉的作用 治疗效果较好 常用药物有安宁 氨甲丙二酯 肌安宁 异氨甲丙二酯 等 其理化 性状基本与苯二氮卓类药物相同 化学结构以 1 3 二醇结构为主体 不同的药物仅存在 R 基上的差异 随着精神药理研究的发展 其在临床 中的应用已日益受到苯二氮卓类药物的挑战 丙二醇类药物对大脑边缘系统 脑干网状结构 视丘 脑干及脊髓 神经元的活动有不同程度的抑制作用 其镇静作用较显著 有抗焦虑 抗惊厥及中枢性骨骼肌松弛作用 并有对抗应激的作用 催眠作用不强 且维持时间短 口服易从胃肠道吸收 1 2 小时即可达到高峰 在脑内 分布均匀 代谢主要在肝脏被羟化失活 经

11、肾排出 1 3 3 二苯甲烷类 属于这类药物的有安他乐等 目前在临床上已极为少应用 这类药 物有一定的抗焦虑作用 但效果不如前两类理想 尚有抑制交感神经 镇吐 镇痛及较强的抗组织胺作用 与巴比妥类合并使用有协同作用 10 1 3 4 阿扎哌隆类 这是最新型的一类抗焦虑药物 其代表药物是丁螺环酮 11 1972 年首次合成 1979 年开始有临床报道 该药的作用机理主要与减少 5 羟色胺能神经递质作用有关 丁螺环酮口服吸收良好 与血浆蛋白结合 率为 95 半衰期为 2 6 小时左右 主要在肝脏代谢 通过肾脏排泄 该药无肝脏酶的诱导作用 没有躯体依赖 不产生与年龄有关的代谢问 题 丁螺环酮治疗焦虑

12、症有效 不良反应轻微 12 具有抗抑郁 抗强迫 作用 但起效较慢 类似抗抑郁剂 1 3 5 其它 巴比妥类 巴比妥类是一种古老的治疗焦虑药物 常用的是异戊 巴比妥 阿米妥 和苯巴比妥 鲁米那 目前在临床上已较少用于治 疗焦虑状态 其作用机理主要是对中枢神经系统的广泛性抑制 13 受体阻止剂 代表药心得安等 主要用于治疗躯体性焦虑 作用机理在于阻断 受体的功能 消除因焦虑引起的躯体症状 从而 减轻焦虑的体验 抗抑郁剂 此类药有多虑平 氯丙米嗪 麦普替林等 兼有抗焦 虑和抗抑郁作用 对伴有明显抑郁症状的焦虑治疗效果较好 对控制惊 恐发作也有效 14 作用机理可能是通过抑制单胺类递质的再摄取 获得

13、5 羟色胺与去甲肾上腺素两类神经递质的平衡 从而改善情绪症状 15 1 4 立题依据 1 4 1 抗焦虑药的市场需求 焦虑症不仅直接影响人们的生活质量和身心健康 而且还可引起其 他性质的疾病 如恐惧症 疑病症 神经衰弱等精神性疾病 焦虑障碍 终身患病率 3 5 13 3 此病严重损害患者的社会功能 给其家庭和 社会带来沉重负担 16 随着现代社会的发展 人们的生活节奏普遍加快 人们将面临来自于社会 生活和工作等方面的压力 因此患焦虑症的人 数呈增多趋势 近年来国外对中枢神经系统 CNS 药物的研究开发特别活跃 抗抑 郁药是目前 CNS 最大的治疗药物类别 约占 CNS 药品市场 34 的份额

14、第二大类别是抗焦虑药 约占 CNS 药品市场 23 的份额 17 据估计 2002 2007 年 世界抗焦虑总市场将以复合年增长率 CAGR 8 0 的速 度增长 到 2007 年 美国的销售额将占 67 而世界其它市场则占据 余下的份额 据认为 由于经济形势的不稳定 战争的威胁和人口的老 龄化 预期对更安全 有效治疗药的需求会增加 焦虑影响全世界超过 4 9 亿人 并且在预测期间还会不断增加 目前这类疾病的治疗多采用苯二氮卓类和许多抗抑郁药 然而 新的激 素抑制剂如速激肽 tachykinin 拮抗剂和 氨基丁酸 18 GABA 调节剂 将由于医生不断寻找更有效和副作用更小的药物而逐渐分割这

15、个市场 同时 因为目前大多数抗焦虑药都专利保护期满 市场的增长在新药介 入之前将趋于缓慢 这批新药的推出将从 2003 年晚些时候 Pharmacia 公司在欧洲和南非上市它的抗焦虑药德伦环烷 deramciclane 19 开始 在 2003 2007 年间 随着 Merck ALZA Esteve 和 Indevus 等公司的产 品问世 这个增长势头将会持续 此期间 通用名药的销售额将会接近 抗焦虑市场的一半 1 4 2 立题依据 在选题过程中 化合物 DAP 经初试发现其在小鼠高架十字迷路实 验模型上呈现出抗焦虑作用 故选择该研究项目作为论文课题 后面的 实验过程也证实其在抗焦虑模型上表

16、现出抗焦虑作用 该化合物正在专 利申报中 实 验 部 分 1 实验材料 1 1 实验动物 昆明种小鼠 初始体重 18 2 g Wistar 大鼠 初始体重 180 20 g 雄性 由青岛双鲸药业实验动物中心提供 合格证号 SCXK 鲁 2007 008 进行行为学实验前将动物饲养于反向明暗循环 12h 12h light off 7 00 的环境中 8 10 天 室温 22 2 自由摄食饮水 实验 开始前 7 d 每天抚摸动物 1 2 min 以减少实验操作刺激对动物情绪的影 响 其他实验中的动物饲养于正常昼夜循环 light on 7 00 的环境中 1 2 药品与试剂 DAP 于 药业 批号 07040204 含量为 98 给药前用 1 吐温 80 的蒸馏水溶液超声 10min 制成混悬液 地西泮 Diazepam DZ 批号 071107 给药前用 1 吐 温 80 的蒸馏水溶液超声 10min 制成混悬液 吐温 80 Tween 80 化学纯 沈阳市东兴试剂厂 批号 0710320 1 3 实验装置与仪器 小鼠 MDTB 实验装置 小鼠 MDTB 实验装置为一不锈钢制成的椭 圆