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1、杂环类药物的分析TheAnalysisofHeterodrugs 1 杂环类药物是合成药物中所占比例最多的一大类药物 2 多为五元环或六元环 单环或并合环 3 杂环结构较稳定 不易开环 其性质受杂原子种类 数目 位置影响 4 杂环上取代基性质较活泼 常用于分析 5 含氮杂环 其碱性的强弱往往用于分析 杂环类药物的特点 第一节吡啶类药物分析 一 结构分析1 结构 本类药物均有吡啶环 N a a b b g 吡啶 异烟肼 尼可刹米 1 母核能与金属盐反应生成有色沉淀 2 碱性 吡啶环上氮原子具有叔胺性质 pKb 8 8 水中 3 异烟肼 酰肼基有强还原性 且能与羰基缩合 氧化还原滴定或比色测定 4
2、 尼可刹米 酰胺基碱性下可水解 放出NH C2H5 2 可用于鉴别 5 UR 2 性质 1 母核反应 1 与金属离子反应生成有色沉淀a 异烟肼 尼可刹米 HgCl2 白色沉淀 b 异烟肼 CuSO4 红棕色 Cu2O 尼可刹米 CuSO4 硫氰酸钾 草绿色絮状沉淀 二 鉴别 2 开环反应 适用于a a 未取代 b 为烷基或羧基的衍生物 a 戊烯二醛反应 k nig反应 b 2 4 二硝基氯苯反应 Vongerichten反应 CONHNH 2 N NaOH COONa N NO 2 NO 2 Cl NO 2 NO 2 COONa N CHOH NO 2 NO 2 COONa N 醇制KOH 加
3、热至熔融 2 酰肼基团的反应 CONHNH 2 N COOH N 4e N 2 1 还原反应 与芳醛缩合形成腙 如香草醛 水杨醛 二甲氨基苯甲醛 2 缩合反应 香草醛 异烟腙 3 与酸碱共热 以降解产物鉴别 BP 1993 鉴别尼可刹米 取尼可刹米制成0 0015 W V 的盐酸溶液 0 在230 350nm的波长处有最大吸收 其百分吸收系数约为285 4 UR 三 有关物质检查 一 异烟肼中游离肼的检查 异烟肼的合成 4 甲基吡啶 异烟酸 氧化 缩合 异烟肼 杂质来源 原料引入和降解产生 致癌物质 1 TLC法 Ch P 杂质对照品法 1 样品溶液异烟肼的水溶液 50mg ml 2 对照溶液
4、硫酸肼加水制成每ml0 20mg 相当于游离肼50ug 溶液 3 分离系统异丙醇 丙酮 3 2 4 点样量样品液 10 l对照液 2 l 5 结果判断 在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上 不得显黄色斑点 6 限量计算 2 50 10 50 103 0 02 TLC法 BP 杂质对照品法 自身对照法 1 样品溶液异烟肼的丙酮 水 1 1 溶液 100mg ml 2 对照溶液硫酸肼的丙酮 水 1 1 溶液 0 05mg ml 异烟肼的丙酮 水 1 1 溶液 0 2mg ml 3 分离系统乙酸乙酯 丙酮 甲醇 水 50 20 20 10 4 点样量样品液 5 l对照液 5 l 5 结果判断
5、供试品色谱中出现的杂质斑点强度不大于对照溶液色谱斑点 异烟肼 显色后对照溶液色谱中硫酸肼斑点强度大于供试品溶液色谱中的杂质斑点 6 限量计算 5 0 05 5 100 0 05 2 比浊法 JP 游离肼 水杨醛水杨醛腙 水杨醛连氮 不溶于水 浑浊 3 差示分光光度法 游离肼 对二甲氨基苯甲醛 异烟肼 对二甲氨基苄叉 对二甲氨基苯甲醛连氮 456 Amax A456 0 游离肼 3 丙酮 二甲基甲酮连氮 A456 0 根据 A对456 A供456 C对 C供 即可计算供试品中游离肼的含量 二 尼可杀米中有关杂质检查 TLC法 高低浓度对比法 三 硝苯地平中有关物质检查 HPLC法 第二节喹啉类药
6、物 一 结构分析1 结构 本类药物均有喹啉环 硫酸奎宁 硫酸奎尼丁 2 性质 1 碱性分子中两个N原子 喹啉环上的N原子为芳香族氮 碱性较弱 喹核碱上的N原子为脂环氮 碱性强 2 旋光性 3 荧光特性 二 鉴别试验 1 绿奎宁反应 含氧喹啉衍生物 硫酸奎宁 硫酸奎尼丁 溴试液 氨试液 翠绿色 蓝色 紫红色 H H 2 光谱特征 Ch P 3 无机酸盐 盐酸环丙沙星 氯化物的鉴别 硫酸奎宁 硫酸奎尼丁 硫酸盐的鉴别反应 三 特殊杂质检查 一 硫酸奎宁中特殊杂质检查1 酸度 控制酸性杂质 2 氯仿 乙醇中不溶物 控制醇中不溶性杂质和无机盐类 3 其他金鸡纳碱 控制其他生物碱 第三节托烷类药物 硫酸
7、阿托品 一 结构分析1 结构 本类药物多为莨菪烷衍生的氨基醇和不同有机酸缩合成酯类的生物碱 氢溴酸东莨菪碱 HBr 3H2O 2 性质 1 水解性 酯结构 2 碱性 叔胺氮 3 旋光性 二 鉴别试验 1 托烷类生物碱的一般鉴别试验 托烷类生物碱 发烟硝酸 蒸干 残渣 氢氧化钾 乙醇 深紫色 2 氧化反应 3 沉淀反应 4 硫酸盐与溴化物反应 莨菪酸 硫酸 苦杏仁的臭味 苯甲醛 三 氢溴酸东莨菪碱中特殊杂质检查 1 酸度2 其他生物碱3 易氧化物阿扑吗啡 不饱和双键的有机物 第四节吩噻嗪类药物 一 结构分析 硫氮杂蒽母核 共同点 不同点 R R 取代基不同 二 性质 1 紫外吸收光谱特征具有三个
8、峰值205nm 254nm和300nm附近 两个谷220nm和280nm附近 若被氧化则有四个吸收峰 可用于判断样品中有无氧化物 P181 2 易氧化呈色母核中的硫遇氧化剂氧化为砜和亚砜呈现不同的颜色 3 与金属离子络合呈色 未被氧化的S Pd2 有色配位化合物 砜 亚砜 Pd2 三 鉴别试验 1 特征的紫外吸收 2 显色反应 1 氧化剂 H2SO4 溴水 FeCl3 H2O2 2 可用于比色测定 第五节苯骈二氮杂卓类药物的分析 一 结构分析 氯氮卓 1955年合成 地西泮 1959年合成 1 二氮杂卓环为七元环 环上氮原子具有强碱性 苯基的取代使碱性降低 可进行非水滴定法测定 2 UV吸收
9、用于含量测定 共同点 3 环比较稳定 在强酸性下水解 形成相应的二苯甲酮衍生物 可用于鉴别和比色测定 氯氮卓水解生成芳伯胺基 地西泮水解生成芳仲胺基和甘氨酸 4 本品多为游离碱 不溶于水 而溶于甲醇 乙醇和氯仿中 1 芳伯胺基反应 氯氮卓水解生成芳伯胺基 重氮化偶合反应 2 茚三酮反应 地西泮水解生成甘氨酸 茚三酮反应 3 硫酸荧光反应 本类药物 加硫酸 在紫外灯下 呈荧光 地西泮 黄绿色 氯氮卓 黄色 二 鉴别 一 有关物质检查 TLC 二 降解产物的检查地西泮注射液 HPLC 系统适用性试验 三 特殊杂质检查 第六节 含量测定 一 非水碱量法 在水中碱性较弱 不能顺利地进行中和滴定 滴定突
10、跃不明显 难以判断滴定终点 在酸性非水介质中 如HAc中 则能显示出较强的碱性 滴定突跃增大 可以顺利地进行中和滴定 吩噻嗪类药物母核上氮原子碱性极弱 不能进行滴定 10位取代基上N原子为碱性 可在非水介质中以高氯酸标准液 以CV为指示剂 1 测定方法 供试品 以消耗标准液8ml计算 溶剂 HAc 一般用量10 30ml 滴定剂 0 1mol LHClO4 无水HAc溶液 指示剂 结晶紫 做空白试验 2 讨论 适用范围Kb 10 8的有机碱盐 Kb为10 8 10 10选冰醋酸作溶剂Kb为10 10 10 12选冰醋酸和醋酐作溶剂Kb 10 12选醋酐作溶剂 HA不同 对滴定反应的影响也不同
11、盐的滴定 置换滴定 即用强酸 HClO4 置换出与生物碱结合的较弱的酸 HA HClO4 HBr HCl H2SO4 HNO3 在HAc中酸强度不相同 HClO4 HBr HCl H2SO4 HNO3 其它弱酸 在水中酸强度相等 1 氢卤酸盐的测定 排除方法 加入过量的HgAc2 HAc溶液 氢卤酸HAc中酸性较强 对滴定有影响 2 硫酸盐的测定 以硫酸奎宁的测定为例 a 直接滴定法注意硫酸盐的结构 正确判断反应的摩尔比 两个N原子喹啉N 属于芳环族N 碱性较弱喹核N 属于脂环族N 碱性较强 在水中硫酸是二元酸 能够解离出两个氢离子 即 在冰醋酸中硫酸是一元酸 能够解离出一个氢离子 即 奎宁与
12、硫酸结合时 一分子的硫酸能与两分子的奎宁结合 即 滴定反应如下 3HClO4 用HClO4直接滴定硫酸喹宁时 摩尔比是1 3 用HClO4直接滴定硫酸阿托品 硫酸阿托品 莨菪碱 的结构如下 反应的摩尔比是1 1 b 加入高氯酸钡消除H2SO4的影响 加入高氯酸钡 摩尔比是1 2 c 硝酸盐的测定 HNO3在冰HAc中为弱酸 不影响滴定突跃 HNO3具有氧化性 应采用电位法指示终点或将HNO3破坏分解后再进行测定 d 磷酸盐及有机酸盐的测定 磷酸 有机酸为弱酸 不干扰滴定 最常用的指示剂是结晶紫CrystalViolet CV 紫蓝蓝绿黄绿黄 碱性区 酸性区 终点的颜色应用电位法校准 终点指示方
13、法 注意事项 a 水分的影响及排除冰HAc和HClO4中都含有一定量的水分 排除法 配制时 根据冰HAc和HClO4含水量 加入计算量的醋酐 费休氏 Fischer 水分测定法准确测出冰HAc和HClO4中含水量 准确加入醋酐 b 标准溶液的稳定性 水的膨胀系数是0 21 10 3 C冰HAc膨胀系数是1 1 10 3 C 较大 体积随温度变化较大 且还具有挥发性 测定样品与标定标准溶液时温度不同 应对浓度进行校正 其中 0 0011 gHAc的膨胀系数t0和t1 标定标准溶液和测定样品时的温度F0和F1 t0和t1所对应的标准溶液的F值 说明 t1 t0 10 C或贮存时间超过30天则在临用
14、前必须重新标定标准溶液的浓度 校正公式 二 提取中和法1 基本原理利用本类药物的盐类可溶于水 游离药物不溶于水而溶于有机溶剂的性质进行提取 然后进行滴定的方法 即 2 讨论 1 碱化试剂 常用的碱化试剂NaOH NH3 Na2CO3 NaHCO3 Ca OH 2 MgO等 对碱化试剂的要求碱化试剂碱性大于被测药物的碱性 即碱化试剂的pKb 被测药物的pKb 选用碱化试剂时应考虑的因素 具有酯结构 阿托品 易水解 与强碱接触时分解 不能用强碱性碱化试剂 有脂肪性物质共存时 不能用强碱性的碱化试剂 以免形成乳化而难以用有机溶剂提取 氨水是最常用的碱化试剂 NH3优点氨Kb值 1 75 10 5一般
15、生物碱Kb 10 6 10 9氨碱性适当 能使大部分生物碱游离 又不能使酯结构水解 此外 氨具有挥发性 多余的氨可加热除去 2 提取溶剂 提取溶剂要求 不与水相混溶 沸点低 容易挥散除去 对所提取药物有极大的溶解度 而对其它共存物质不溶或极少溶解 与碱化试剂或被测药物不起任何化学反应 常用的提取溶剂 氯仿 乙醚 有时也使用混合溶剂 氯仿 比重大 易于分离 对大部分杂环类药物都有较大的溶解度 不燃烧 使用安全 氯仿在碱性下受热很容易分解 尤其是碱性较强时更容易分解 乙醚 沸点太低 极易挥发 容易被氧化 着火 在水中的溶解度较大 在乙醚中溶解的本类药物不多乙醚的应用不如氯仿广泛 原理 适当pH下
16、用硫酸铈氧化吩噻嗪进行测定 开始时 吩噻嗪失去一个电子 游离基 红色 等电点吩噻嗪失去2个电子 无色终点 红色 无色 自身指示剂 条件 在硫酸酸性下 三 铈量法 1 赋形剂不干扰 复方制剂中咖啡因 苯丙胺 可待因 巴比妥类药物等不干扰 2 反应为一价还原 Ce4 Ce3 对环上取代基无作用 3 用于原料药 也可用于制剂分析 优点 四 比色法 一 酸性染料比色法1 原理 2 主要条件 最主要条件是水相的pH 要求 能使有机碱全部以盐的形式存在 酸性染料能够解离成离子 以便它们定量地结合成离子对而转溶于有机相 且又能将剩余的染料完全保留在水相 pH 酸性 BH In BH In 有机溶剂提取的是HIn pH 碱性 In BH BH In 有机溶剂提取的是B 水相pH的选择方法 理论计算 实验求得 用待测的有机碱加入一定的酸性染料 配制成一系列不同pH值的溶液 分别用有机溶剂提取后测定有机溶剂提取液的吸收度 吸收度值最大的溶液所对应的pH值就是水相的最佳pH值 原理 吩噻嗪类药物可与一些金属离子 如Pd2 在适当pH值的溶液中形成有色的络合物 进行比色测定 Pd 2 S S 2Cl N S
