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1、第五章遗传和变异 基因基因在遗传中的作用生物的遗传变异与生物进化遗传和优生基因工程 教学目的与要求 教学目的与要求 了解遗传因子的发现过程 掌握基因的本质 掌握基因在生物遗传中的作用 了解生物的遗传变异在生物进化中的作用 了解遗传病的种类 诊断和基因治疗的一般知识 了解基因工程的原理 基本内容和应用 教学重点与难点 基因的本质 基因在生物遗传中的作用 遗传病 基因工程 基因工程概述基因工程的方法步骤基因工程研究进展和应用前景基因工程安全性基因工程操作及其产品安全性 基因工程安全性基因工程操作及其产品安全性 1971年 MIT 美国麻省理工学院 有人提出了将猴肾病毒SV40DNA同 噬菌体DNA
2、重组 然后导入大肠杆菌细胞的设想 反对的理由 带有病毒DNA的重组分子有可能从实验室逸出 并随着大肠杆菌感染人类的肠道 其后果将十分严重 于是研究计划被搁置 开始是从事DNA重组研究的科学工作者担心 后来波及到群众团体 1973年 美国的公众第一次公开表示 担心应用重组DNA技术可能会培育出具有潜在危险性的新型微生物 而给人类带来难以预料的后果 1974年 美国成立重组DNA咨询委员会 担心重组DNA在人类及其它的生物体内传播 因而有可能造成或扩大癌症及其它疾病的发生范围 要求暂停两类的实验 第一类 涉及组合一种在自然界尚未发现的 有产生病毒能力或带有抗菌素抗性基因的新型有机体 第二类 涉及将
3、肿瘤病毒或其它动物病毒的DNA引入细菌的实验 1975年 展开讨论 潜在危险的基因可能偶然逃出实验室 或成功地寄生在实验工作者的肠道中 从而导致某种灾难性的后果 过分担忧没有必要 有危险可以防范 原核生物同真核生物接触 自然合成重组体类型 没有在自然选择中取得优势 但在如下三个问题上达成一致 新发展的基因工程技术为解决生物 医学和社会问题展开了乐观的前景 新组成的重组DNA生物体的以外扩散 可能会出现不同程度的潜在危险 采取防范措施 在严格控制条件下进行必要的DNA重组实验 目前进行的某些实验 即便在严格控制的条件下 其潜在的危险性仍然很大 1976年 美国制定了 重组DNA研究准则 禁止若干
4、类型的重组DNA实验 规定了实验的物理防护和生物防护 物理防护 P1 P4 分别为普通 装备负压柜 全负压实验室 专用试验楼 生物防护EK1 EK3 分别为大肠杆菌在自然环境中一般都是要死亡的 在自然环境中无法生存 1976年发展出来第一个安全菌株EK12 1776菌株 营养缺陷突变体 细胞壁十分脆弱 1977年 首家专门制造和生产医疗药品的基因工程公司成立 发展证实 危险并不象担心的 迄今尚未发现重组DNA危险事例 1979年 允许使用病毒DNA进行重组实验 1984年 美国公布了新条例 有所放宽 1989年 批准了植物基因工程 基因工程研究进展和应用前景 微生物基因工程 微生物生长繁殖快
5、容易大规模培养人胰岛素胰岛素是治疗胰岛素依赖性糖尿病的唯一有效的药物 胰岛素由A B两条链组成 分别有21和30个氨基酸 500多万患者 以前获得500g胰岛素需要800 1000kg的牛胰脏 1978年 美国Genentech公司成功用大肠杆菌表达了人的胰岛素基因 1982年美国FDA批准基因工程胰岛素在美国销售 生长激素缺乏导致侏儒症 191个氨基酸的蛋白质 生长激素有物种特异性 所以只能用人的生长激素来治疗侏儒症 以前大多从尸体的脑垂体中获得 来源非常有限 现在用大肠杆菌生产 我国正在试产 干扰素一类抗病毒 抗肿瘤 同时具有免疫调节功能的蛋白质 根据来源不同可分为 三个亚型 过去靠体外培
6、养的人细胞来生产 产量低 成本高 现用大肠杆菌生产治疗病毒感染和某些肿瘤 乙型肝炎疫苗HBV通过血液传播 我国HBV携带者至少有1亿人 HBV不能在组织培养细胞中生长 以前乙肝抗原只能从病毒携带者的血清中分离加热处理后制成疫苗 成本高 数量少 现用大肠杆菌生产乙肝病毒的基因工程疫苗 我国已普及 植物基因工程 培育优良品种 增加粮食产量 改进粮食品质 减少化肥和农药的使用 抗虫作物抗虫棉和抗虫玉米抗旱植物抗旱的烟草和番茄改进农产品的品质提高植物油中的不饱和脂肪酸含量 增加谷类和豆类种子中的赖氨酸含量 兔毛棉花在我国培育成功 棉花纤维的质量很好 具有兔毛般的光泽 利用植物生产疫苗和抗体表达动物蛋白
7、的转基因植物 生产小鼠抗体的烟草 生产人血清白蛋白的马铃薯和生产人干扰素的萝卜 目前的热点是用植物来生产疫苗 也许有一天 人们可以通过吃香蕉而不是打预防针来进行爱滋病疫苗的接种 动物基因工程 使动物获得人类所需的某些性状 使动物具有可遗传的免疫力 对某些疾病和不良环境产生抗性 生产对人类有价值的产品 当前动物基因工程的主要方向 特异表达系统 乳腺表达系统 奶容易收集 奶中的蛋白种类少 容易从中纯化所需的外源蛋白 饲养的家畜奶的产量都不低 血液表达系统 血液采集方便 基因动物生产的药有 人血红蛋白 人乳铁蛋白等 基因工程的方法步骤 包括以下5个步骤目的基因的获得 人工合成 PCR法 利用基因杂交
8、从基因文库中筛选 目的基因与载体DNA片段的体外连接 形成重组DNA分子 基因工程载体 目的基因的扩增需要一种能在细胞中自主复制的载体 质粒 人工改造 噬菌体 将重组DNA分子转移到受体细胞内 并令其增殖筛选获得了重组DNA分子的细胞 基因克隆 目的基因得到大量扩增 而且来源于无性繁殖的同一个细胞 外源基因 目的基因 表达的检测 基因工程概述 基因工程 又叫重组DNA技术 在体外将外源DNA分子经切割和连接 插入到病毒 质粒或其它载体分子中 形成重组DNA分子 倒入受体细胞中 使外源基因在受体细胞中表达的过程 重组DNA技术是现代生物技术的核心手段 它使在基因水平上改造生物遗传特性成为可能 遗
9、传和优生 遗传病 指细胞中遗传物质发生异常改变而导致的疾病 遗传病的一般特征遗传病的分类遗传病的预防遗传病的治疗优生学 遗传病的治疗 遗传病的发病过程从四个水平来分析 基因水平 酶水平 代谢水平 临床水平 环境工程 酶水平和代谢水平 要求对患者在出生后即 或患者出现典型症状予确诊 采取措施 遗传工程 基因治疗 体外原位治疗 从患者体内取出带有基因缺陷的细胞 基因修正 培养修正后的细胞 通过细胞融合或移植转入患者体内 体内基因治疗 将具有治疗功能的基因直接转入病人的某一特定的组织中 自杀基因治疗法治疗肿瘤或癌症 自杀基因转入癌细胞 这种基因编码的蛋白能把无害的药物前体转变为有毒物质 从而将癌变的
10、细胞杀死 美国已在临床上进行应用 肿瘤抑制基因 反义疗法 阻遏或降低目的基因的表达 DNA mRNA pro积累致病 引入反义RNA和mRNA配对 降低mRNA 蛋白质产物量降低 通过核酶的基因治疗 具有酶活性的RNA分子可裂解RNA 核酶可以切割HIV基因组RNA 并阻断其复制 美国FDA已批准将核酶倒入细胞的试验 基因治疗尚待克服的困难 潜在的风险和应用前景 尚待克服的困难 进入临床实验的最大障碍是 重组病毒载体带入的目的基因是否能发挥正常的功能 表达 目的基因产生的酶太少 潜在的风险 主要问题是 插入突变 随即插入会影响其它基因的表达 基因治疗所用的病毒可能从细胞中逃脱而感染其它病人 甚
11、至出现象爱滋病之类的新疾病 几乎不可能 因为用缺陷型 应用前景 可以用于基因治疗的遗传病 半乳糖症 精氨酸症 血友病 优生学 优生学 使用遗传学的原理和方法 改善人类的遗传素质 防止出生缺陷 提高人口质量的一门科学 预防性优生学 降低不利基因频率 减少患病性 消极优生学演进性优生学 提高优秀个体 增加有利基因组合 积极优生学 优生学措施婚前检查避免近亲结婚适龄生育遗传咨询产前诊断妊娠早期避免接触致癌剂 电离辐射 抗生素 化学物质 病毒 饮食控制疗法 当代谢发生异常造成机体必需的物质缺乏时 则加以补充 造成某些代谢物质大量积累时 则限制此代谢物的前身物质的摄入 以维持代谢平衡 如 半乳糖血症给予
12、无乳糖饮食 苯丙酮尿症给予低苯丙氨酸饮食 维生素缺乏补充维生素 药物疗法 原则是补缺 去余 先天性免疫球蛋白血症患者可给免疫球蛋白制剂 糖尿病给予胰岛素 用正常的酶代替先天性代谢病患者所缺陷的酶 脑苷脂患者注射 葡萄糖苷酶 可使患者肝和血液中的脑苷脂含量降低 手术治疗 唇裂 腭裂 并指 多指 青光眼 白内障可用手术矫正 遗传病的预防 遗传咨询 由医生或其他专业人员对遗传病患者或其亲属提出的有关该病的病因 遗传方式 诊断 预后和防治等问题进行解答 婚姻和生育指导 避免近亲结婚 提倡远缘 亲缘关系 地理上 生育指导 适龄生育 产前诊断 又叫宫内诊断 在出生前检出遗传病和先天畸形儿 随即终止妊娠 既
13、可预防患 儿的出生 从而减轻患儿的家庭负担和痛苦 也为控制遗传病在社会上的继续播散做出贡献 遗传病的一般特征 遗传性 上代传至下代的特征 终生性 经治疗可以改变疾病的表型特征或改善症状 修复或纠正患者机体细胞中发生突变的遗传物质从而根治遗传病困难 先天性 先天性疾病指个体出生后即表现出来的疾病 由于许多遗传病在出生后即可见到 故大多数先天性疾病实际上是遗传病 家族性 表现出家族聚集现象的疾病 在同一家庭中有两个以上患者 有的遗传病有 有的没有 有些非遗传性疾病 由于家庭成员处于相同的环境条件而同患某种疾病 如缺乏某种物质引起的疾病 遗传病的分类 按遗传物质的突变方式 分为基因病 又可分为单基因
14、病和多基因病 和染色体病 单基因的遗传病 与一对基因有关 主要由基因突变引起 白化病 血友病 色盲 多基因的遗传病 由几对基因的变化引起的疾病 不仅与遗传有关而且与环境有关 高血压 糖尿病 神经分裂症 人类最常见的遗传病 但发病率低1 10 染色体病 染色体畸变造成 500多种 75 为性染色体异常 25 为常染色体异常 用遗传率表示遗传因素对发病作用的大小 遗传率大于70 的有兔唇 支气管哮喘 神经分裂症 遗传率在50 60 有高血压 冠心病 遗传率小于40 的有消化性溃疡 成年型糖尿病 生物的遗传变异与生物进化 表型变异 环境影响 不能遗传 如营养条件的差异造成个体间的差异 遗传的变异 可
15、以遗传 基因重组 用自由组合定律和连锁交换定律解释 突变 遗传物质的改变 包括染色体畸变 结构改变 数目改变基因突变 基因分子结构的改变生物进化 染色体畸变 染色体结构变异 见图缺失 染色体断裂而丢失一段 造成基因丢失 儿童中的猫叫综合症 患儿哭声象猫叫 两眼距离较远 智力低下 生活力差 儿童视网膜肿瘤 13号染色体长臂上14 11区缺失 肾脏肿瘤 11号染色体短臂上13区缺失 重复 染色体增加片段 可执行新的功能 利于进化 神经紊乱 15号染色体上长臂部分缺失 部分重复 倒位 180度颠倒 染色体上基因的排列顺序改变 人与黑猩猩发生6次倒位 黑猩猩与大猩猩发生8次倒位 胸腺 甲状腺及先天性心
16、脏病由于22号染色体长臂11区倒位 易位 非同源染色体间互换染色体片段 可能导致家族性染色体异常 容易产生肿瘤 人的慢性粒细胞白血病由于22号染色体长臂片段易位 先天性白内障 X染色体长臂25区易位 唐氏综合症 7号 9号染色体互换片段 染色体数目改变 整倍体改变 染色体的变化以配子的染色体数为单位增减 无籽西瓜 香蕉 小黑麦 非整倍体改变 增减1个或几个染色体 大部分情况下在动物中非整倍体是致死的 缺体 2n 2 个体丢失了一对同源染色体 又称为零体 单体 2n 1 个体丢失某一条染色体 XO 特纳氏综合症 性腺发育不全症 先天性卵巢发育不全 女孩中发生 体矮 120cm 140cm 常有蹼颈和肘外翻 无生育能力 智力低下 常伴有先天性心脏病 性别畸形 三体 2n 1 13 三体 小头 兔唇或腭裂 一般三月死亡 少数能活到五岁 人类常见的21 三体 先天愚型 患儿眼小 眼距宽 生长发育迟缓 通贯手 智力低下 平均寿命短 18 三体 所有器官异常 XXY 先天性睾丸发育不全 外貌象男性 身体较一般男性高 无生育能力 智力低下 XYY 超雄 患者为男性 身材高大 少数有发育异常和智力低下