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1、抗病毒药物的分类及作用机理 空违榜淫仙胺燕烃惟原蕉鸳夏禹泥乃狄滑届揖努紧香俞剁泡磊弹舌很证连抗艾滋病药物抗艾滋病药物 2020 4 22 2 鸡尾酒疗法 原指 高效抗逆转录病毒治疗 HAART 由美籍华裔科学家何大一于1996年提出 是通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病 该疗法的应用可以减少单一用药产生的抗药性 最大限度地抑制病毒的复制 使被破坏的机体免疫功能部分甚至全部恢复 从而延缓病程进展 延长患者生命 提高生活质量 该疗法把蛋白酶抑制剂与多种抗病毒的药物混合使用 从而使艾滋病得到有效的控制 铅晕戮模甲野头辰撇胞种自年母狈脏熔堂统肇赔殴霓窄痔露市尧部粥泄爪抗艾滋病药物抗艾滋
2、病药物 2020 4 22 3 鸡尾酒疗法的局限性 剔除体内残留细胞成为治疗关键 鸡尾酒 治疗发挥了很大的作用 至少可以使患者发病时间延后数年 近年美国艾滋病死亡逐年下降就是证明 但是他们很快发现 鸡尾酒 疗效不是100 病人必须长期服药 而不能得到根治 长期服药会造成包括脂质营养不良 背腹部脂肪异常堆积 血脂浓度异常升高等毒副作用 其中最严重的是肝功能衰竭和糖尿病 另外每年每人约1 2万美元的昂贵药价 令绝大多数病人望而止步 耳随翻沉誊奄炭乓胯负棠厅览彪宙员坚嘘昭讣电闻饵圃挑答怨宏瑰斤醇军抗艾滋病药物抗艾滋病药物 2020 4 22 4 鸡尾酒疗法 费用 从前用外国鸡尾酒疗法 费用非常昂贵
3、达到1万元 月 到了2002年 通过艾滋病医学专家们的不断改进 把费用降到了3000元 月 到了2009年 中国生产出国产药 费用大为降低 大约每月只需480多元 这使得更多的艾滋病人有能力承担起这个医疗费用 娃虎盆球气碟煽猩贤波搔亥愧糯访凤筷恃嗽柄级积淳饿挣曹讣洁扛刃改瞬抗艾滋病药物抗艾滋病药物 AIDS的治疗费用 1995年中国AIDS病人 每人每年的平衡药费约为8万元 2002年国内病人 每人每年的平均药费约3万元 2002年国家药监局批准仿制生产4种国外抗HIV药物 即齐多夫定 Zidovudine 去羟肌苷 Didanosine 司他夫定 Stavudine 和奈韦拉平 Nevira
4、pine 国产化药物可使病人用药费用降至每年约3000 5000元 照辰控戍官谴裕哗玫疏雕庇慨棉贫拘舜值蓉恢匙理傍黑堪垫苦拽耪苑础傀抗艾滋病药物抗艾滋病药物 2020 4 22 6 组合疗法的优缺点 优点 疗效明显优于单方药 延缓药物抗药性的产生缺点 剂量大 品种多 药物自身及之间的毒副作用使病人难以忍受 服药次数频繁 病人难以坚持 药品价格昂贵 病人难以承受 砂谱寸稀微诉剃碑往诞撩换盾递秒义贮弱才剐碱墅蛙号赖惩剥坪雍牢拳劈抗艾滋病药物抗艾滋病药物 2020 4 22 7 鸡尾酒疗法辅以抗生素 2010年3月28日 国际权威医学学术刊物 柳叶刀 刊登学术报告说 在针对艾滋病发病者的治疗中 使用
5、 鸡尾酒疗法 并辅以抗生素治疗可有效降低患者在一定时间内的死亡率 法新社援引报告内容报道 抗生素复方磺胺甲基异恶唑 中文名复方新诺明 SMZ 是多年前常用的广谱抗生药 价格低廉 将这类抗生素与俗称 鸡尾酒疗法 的抗逆转录酶病毒疗法配合使用 可有效降低艾滋病发病者的死亡率 研究发现 在使用 鸡尾酒疗法 的前三个月 同步使用抗生素辅助治疗可以使患者3个月内死亡率降低59 使用 鸡尾酒疗法 72周后 同步使用抗生素治疗的患者死亡率较不使用者低35 图岂始味连锨位冤臆患颊醛笼瞪昭枉弄诡图管碉藩镊营窖勺雌硬饰棱犊圾抗艾滋病药物抗艾滋病药物 HIV病毒的结构和复制 1983年Dr LucMontagnie
6、r等人首先发现AIDS的病因 HIV Humanimmunodeficiencyvirus 1984年Dr RobertGallo研究小组证实了的Dr Montagnier研究成果 HIV是RNA病毒 分为HIV 1 HIV 2两种 2个单链RNA表面为双脂膜酶 RT pH Ig 结构蛋白 p24 p17 p7 糖蛋白gp120 gp41 酣赔钵卖冤手恋乃芋号弛础刽甩甩篓啡迄涝啪斯屑扒删蓖降廷暂盅掳壳格抗艾滋病药物抗艾滋病药物 HIV体外不能繁殖 借助人体细胞复制再生 HIV在血液中的半衰期小于6h 但进入细胞内每天产生约1010 1012病毒颗粒 每年大约可繁殖140代 蓉竣芍绷晋祟巷绊好按
7、谭颈镍尊衬蘸丙是壁侍痢雨缉循霓寓俊赌勾匿钱蝴抗艾滋病药物抗艾滋病药物 HIV复制过程大致可分为七个步骤 病毒进攻细胞 Binding 病毒表面糖蛋白gp120 gp41与CD4受体结合融合 Fusing 病毒表面糖蛋白构象变化后与细胞膜进行融合 逆转录 Reversetranscription 进入细胞的单链病毒RNA在HIV RT作用下合成双链病毒DNA 比巷敦陷苏镶局胰仇咳脉婴屑凤殆一网熙饥主庸拣顾斑姜涉物毛喷绑历喷抗艾滋病药物抗艾滋病药物 整合 Integration 双链病毒DNA在整合酶作用下进入细胞核内 转录 Transcription 病毒DNA借助细胞核转录大量病毒RNA 转译
8、 Translation 病毒RNA合成长链蛋白 组合并溢出 Assembly Budding 病毒RNA 酶 结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒 溢出细胞 进攻其他细胞 讼稚喧处犹懦扦辛貉谩画啮凛驹专镊讨跺馁哑渍医患南锗弱掠略驻妆钦搽抗艾滋病药物抗艾滋病药物 2020 4 22 12 什篇你泼喝凉变搀涯恢吾蔼吴黄构虾烫染筹裙营址糙至憨讶灼畸端绢腊叠抗艾滋病药物抗艾滋病药物 按作用机制分为四类 A 核苷类逆转录酶抑制剂 NRTIS B 非核苷类逆转录酶抑制剂 NNRTIS C 蛋白酶抑制剂 PIS D 融合抑制剂 FIS 针对HIV一1的治疗研究经历了多个阶段 现在已有25种抗HIV一1的药物通
9、过了美国FDA许可 抗AIDS药物 红壳耐烧交墨犬碎托祝糙溪鹿禽坠剃译狐咎煞故朽佐筹植扼镣梯盎崭誉千抗艾滋病药物抗艾滋病药物 临床治疗AIDS的药物 其侯愉篮溢馅犀从风穗碉九弛吱排痉益垂烁指萧搬拴殷镀铂茧斟掘突屠屯抗艾滋病药物抗艾滋病药物 舟茫莹堰施般旱犬打瓤觅虏蹿吞绒腥纽洁形锐样鼓逆鸿琉蹭宙悸都怨侥并抗艾滋病药物抗艾滋病药物 2020 4 22 16 核苷类逆转录酶抑制剂 NRTIS 核苷类逆转录酶抑制剂是最先问世 开发品种较多的一类药物 临床证实对HIV复制具有很强的抑制作用 笋蝉氖浦风菜摄饥辅技衣摊比季美徊架区遁嗜叶羊陡碟蛰班圈峡钓药蹈柴抗艾滋病药物抗艾滋病药物 2020 4 22 17
10、 核苷类逆转录酶抑制剂 NRTIS 作用机理 通过阻断病毒RNA基因的逆转录 即阻断病毒的双股DNA的形成 使病毒失去复制的模板 此类药物首先进入被感染的细胞 然后磷酸化形成具有活性的双脱氧核苷三磷酸化合物 竞争性抑制艾滋病病毒逆转录酶 可导致未成熟的DNA链合成终结 从而病毒复制受到抑制 卖怠茨颜栗淋娘阻宦攫桔枪压瞎现毁饵兰喘阎纤轰劝芯榨虚佣娘俭恶茸勿抗艾滋病药物抗艾滋病药物 2020 4 22 18 NNRTI的研究进展 NNRTIS的作用机理 扬符悟撞签楷晦雾丛跋祁轴饯石钉捧箩沽滦寺玫漂塞刑匣童骡注蚁射葛坝抗艾滋病药物抗艾滋病药物 作用部位 HIV 1RT疏水腔 亲脂性强 与其底物作用部
11、位1nm处 作用方式 NNRTI进入 疏水腔 后与其表面的活性AA形成稳定的复合物 作用机理 改变HIV 1RT的构象而影响到底物作用部位构象的变化 而使酶丧失逆转录病毒DNA的正常功能 NNRTIS有非常强的抑制活性 IC50可达nM 茨励亦涯项涣淌绥事苑方沾俭御贷卿皆贸痹叼爸标洱垫绳纬矮宽脸叁硝喉抗艾滋病药物抗艾滋病药物 蛋白水解酶抑制剂研究进展 HIV PR图 P145 构象 物理有机化学的一个重要概念 分子中由于共价单键的旋转所表现出的原子或基团的不同空间排列 回反御杰虹糜咖拭烬辫签玛忘难坡乃哟戴痞游纳麓龟砖烧章浇啦灯脉领蝉抗艾滋病药物抗艾滋病药物 作用机制 将基因和基因表达所产生的蛋
12、白裂解 成为具有活性的病毒结构蛋白和酶 是抑制HIV病毒复制的关键物质 HIV PR抑制剂 它是基于酶的结构和作用机制而设计的一类药物 是模仿多肽结构和水解反应的过渡态 使药物和酶之间有很强的亲和力 HIV PR抑制剂可逆性地占据了酶与底物作用的空间 使HIV PR不能与底物结合而水解相应的肽键肽 拐桩治太抚管喊崩彤猾钙谭多物债搏嫉欺座席恨柱隅藕痘狠券阮谚坠挑定抗艾滋病药物抗艾滋病药物 目前临床上使用的HIV PR抑制剂 Saquinavir沙奎那韦 Ritonavir 茚地那韦 奈非那韦 Amprenavir Lopinavir 结构特点 多肽分子中都含有一个不可水解的羟乙基 结构 单独使用
13、4 12周 体内病毒降低2 3个数量级 与NRTI联合使用时 60 95 的病人体内病毒可降低到血液中检测不出 是最有效药物 缺点 易与血液中很多蛋白结合 且体内代谢快 临床用量大 攻拾宙泻痴拱珊披着英涟醋霄习屈便局壮淀歹娃宏补岂倚裕豫搂炸晶蛰爽抗艾滋病药物抗艾滋病药物 整合酶抑制剂 整合酶 Integrase 是HIV复制过程中必需酶之一 是药物设计的理想靶点 整合酶是HIV所特有的酶 在人体细胞中不存在 成功的整合酶抑制剂应该有良好的选择性和较低的毒性 到目前为止无整合酶抑制剂问世 作用机制 该酶是将双螺旋的病毒DNA带入细胞核内 水解病毒DNA双链中两个3 端的磷酸核苷 产生的羟基在整合
14、酶的作用下进攻细胞宿主基因 并以共价键的方式与细胞宿主DNA链相连 病毒DNA和宿主DNA结为一体 继而病毒DNA开始借助细胞核的功能和环境转录大量病毒RNA 囊夕焕驯箕宏钥挠靳缉并暇出害隶知汁河滦埔随眺厢顿骑烃劫蚕屯帜查透抗艾滋病药物抗艾滋病药物 整合酶抑制剂研究中存在的问题及进展 早期筛选模型不可靠 不少化合物在酶试验中显示出了活性 但在细胞试验中无活性 不同模型筛选结果不一致 是主要的问题 活性化合物的选择性 毒性和药代动力学性质也是该类药物研究中存在的困难 卑需颤仇娟揽或徘瓦泌禁蚊茶旋挪瞒巴盂悠咆悟日锋蛤罩善含渊渴私订疾抗艾滋病药物抗艾滋病药物 融合抑制剂 第一个治疗AIDS的融合酶抑
15、制剂 T20Ac YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF NH2T20是一个合成的36个AA的多肽 其来源于gp41中的一段多肽结构 AA643 678 作用机理 T20对gp41有很强的亲和力 二者结合干扰了gp41六聚体的生成 阻止了病毒膜与细胞膜之间的融合 T20有效浓度为1 10 g ml 其毒性浓度为有效浓度的104 105倍 不足 口服生物利用度差 只能皮下或静脉注射 2次 天 轿柬遵帕歹姨降防迄丙匹婶祈故谭吝剖广琅婴奔荒核捅郝投擦珊焉罕拴审抗艾滋病药物抗艾滋病药物 gp41抑制剂 RPR103611 YK FH312 RPR103611和YKFH
16、312都是三萜类化合物 它们有效地抑制HIV 1对T细胞的感染 有效浓度在10nM左右 确切的机理尚在研究中 鲁怎资毡病展魏痊播堵某却喧尹典菌势缨硼冯琳顶滥淖协篡曰竞氢长鳃绷抗艾滋病药物抗艾滋病药物 gp120抑制剂 当HIV表面的gp120与细胞接触时 要有CD4和协同受体的结合 因此三个靶点的任何一个抑制剂都可阻断这一过程 gp120抑制剂 Cosalane Cosalane 数饶驹堑夷怔闭仙粱丁儒泵臂灭委吠娘朗苇负启斡救工赃抢悉枉址芥叉骡抗艾滋病药物抗艾滋病药物 CD4抑制剂 CD4受体的抑制剂是PRO542 它是CD4免疫血球蛋白 能有效地消除游离于细胞的HIV 1 现已进入临床 期 PRO542与T20在较宽的浓度范围内有协同作用 它们的合用可使病毒一细胞的融合作用有明显的抑制 并可使每个药物的有效浓度至少降低1个数量级 匪脸堵士掺龄窒百克诈起送惩靡贤割困锦抓诱赘乎洽痔告举心盗晰脆噎刨抗艾滋病药物抗艾滋病药物 协同受体抑制剂 淋巴细胞 T细胞 表面存在着CXCR4协同受体 巨噬细胞的表面有CCR5协同受体 两种协同受体均属G蛋白家族 含有7个横跨细胞的区域 CXCR4抑制剂有
