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1、膀胱过度活动症诊治概况摘要：膀胱过度活动症是指以尿急为特征的症候群，其患者在泌尿外科门诊的就诊比例不断增高，发病机制尚不完全明确，治疗方法有限。现在对于OAB的病因研究有多种学说，膀胱ICC细胞与其发生有密切联系。OAB的治疗包括行为疗法，药物治疗，神经调节等。 关键词：膀胱过度活动症；膀胱ICC细胞；诊断近些年膀胱过度活动症患者在泌尿外科门诊的就诊比例不断增高。由于发病机制不完全明了，尤其在基层医院，诊断及治疗方法有限，许多患者长期被其困扰，OAB的概念首先由Abrams于1997年提出，膀胱过度活动症是指以尿急为特征的症候群，常伴有尿频和夜尿症状，伴或不伴有急迫性尿失禁，不包括由泌尿系感染
2、、结核、结石，肿瘤等膀胱病变所致的症状。国内一项流行病学统计调查研究认为高龄，糖尿病，肥胖和男性均为OAB发生的危险因素1。现在，越来越多的深入研究逐渐揭开了OAB的病变机理，越来越多新型治疗手段的应用也为OAB患者带来了希望。本文查阅近年国内外有关文献资料，就膀胱过度活动症治疗的研究进展做一简要综述。1病因以往对OAB的病因，有多种学说，包括逼尿肌不稳定，盆底肌功能异常，膀胱感觉过敏等。随着医学的发展，人们也逐渐证实了其中部分发病机制，渐渐提出神经源性学说及肌源性学说。虽然普遍认为OAB是多种因素作用的结果，但现在发现逼尿肌活动过度为其最直接原因，可以导致膀胱在即使是未充盈的状态下突然收缩。
3、膀胱能够完成正常的生理功能，是由于支配膀胱的神经与膀胱逼尿肌之间存着一种动态平衡.现在大量的研究已发现膀胱ICC细胞（Cajal间质细胞）数量以及分布变化与逼尿肌功能异常有密切联系。组织学证明ICC细胞广泛存在于胃肠道及泌尿系统中，是一种有自发性节律性电活动的起搏细胞，膀胱内的ICC细胞分布于移行上皮及感觉神经末梢之间，被认为是膀胱逼尿肌兴奋收缩的发起点和原动力，张永革等通过免疫荧光技术对骶髓上损伤大鼠及正常大鼠的膀胱ICC细胞自发性钙波幅度和频率的比较发现前者ICC细胞的自发性兴奋性高于后者，据此提出脊髓损伤后膀胱兴奋性改变可能与膀胱ICC细胞的兴奋性变化有关，参与了逼尿肌反射亢进的发生2，
4、并且很多前瞻性的研究发现，ICC细胞上发现的多种离子通道（L型，T型钙通道，钾离子通道等）变化导致了其兴奋性的改变。其中HCN4通道为近年研究的热点，正常生理状况下ICC细胞的自我节律性比较弱，不足以引起周围逼尿肌的收缩，但随着ICC细胞上的HCN4通道表达增加，其所引起的Ih电流增加导致细胞异常放电，从而引起逼尿肌不自主收缩3，并通过细胞间的缝隙连接逐渐扩大作用范围，引起膀胱功能紊乱。2诊断OAB发病机制尚不清楚，缺乏准确且临床切实可行的客观评估指标，现有研究认为脑源性神经营养因子BDNF及神经生长因子NGF可能参与到了OAB的发生，OAB患者尿液中的NGF，BDNF水平上升，提示其今后或许
5、可以作为OAB诊断与疗效评估的客观指标4，5。3 OAB的治疗3.1行为治疗 门诊对OAB患者最常采用的干预措施。由于发现许多OAB患者常常伴有焦虑抑郁等心理疾患，首先对患者进行一些简单的卫生知识宣教是必须的，可以一定程度上打消他们的焦虑情绪及树立对治疗的信心。膀胱训练是治疗OAB比较重要的方法。让患者刻意推迟，逐渐延长每次排尿的间隔时间来改善排尿的反射反馈，从而达到抑制逼尿肌不稳定收缩，提高每次排尿量的目的。但是依靠单一行为疗法，收效缓慢，患者难以长期坚持，一般需结合药物治疗，二者也可相互促进。叶发根通过对60例OAB患者进行膀胱训练与托特罗定递减联合治疗实验发现，膀胱训练联合药物治疗可明显
6、减少药物的用量及副作用6。3.2药物治疗 由于OAB的发生机制尚不完全清楚，目前临床应用的任何药物治疗方式仅仅改善症状，无法从根本上达到治愈目的。以往对OAB的治疗药物有抗胆碱能药物，钙通道阻滞剂，钾通道开放剂，前列腺素合成抑制剂，镇静抗焦虑药物等，随着临床的实际应用，许多药物临床效果有限，已逐步淘汰，近些年一些新型药物的开发应用被逐渐接受。现在主流的治疗药物有：3.2.1胆碱能受体阻滞剂 仍为治疗OAB的传统药物，主要通过抑制副交感神经释放的乙酰胆碱和毒覃碱受体结合，避免膀胱逼尿肌上的M2及M3受体激活而引起收缩。目前临床上常用的有托特罗定，索利那新，奥昔不宁。对于托特罗定治疗无效或不能耐受
7、的患者，索利那新能显著减少患者尿急、夜尿和尿失禁次数7。奥昔布宁为第3代治疗尿失禁首选药物，也渐渐被广泛使用。方桂通过对80例OAB患者应用索利那新治疗后效果观察分析发现患者的最大尿流率Qmax和PVR在治疗以后无明显变化，故对于一些BOO合并OAB患者，如良性前列腺增生，单用抗胆碱能药物疗效差，需要与受体阻滞剂，如坦洛新联合使用提高疗效8。不容忽视的是此类药物的副作用，如口干、视物模糊等，绝大多数患者无法长期应用，近年一些新型给药方式的应用减少了抗胆碱药物的副作用，奥昔布宁经皮凝胶能有效改善药代动力学，提高患者耐受性。因其脂溶性，可以很容易扩散穿过表皮到达真皮血管，能一定程度减少抗胆碱治疗的
8、不良反应9。值得注意的是一些药物的相互影响，许多老年痴呆患者应用乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐可提高记忆和认知能力，而临床发现OAB在老年痴呆患者中的发病率相当高，研究认为如同时使用胆碱酯酶抑制剂和治疗OAB的胆碱受体阻断剂可能导致药物诱发的阿尔茨海默氏症发生，加重病情10。3.2.2 -3受体激动剂 现在大量研究发现膀胱的正常功能除了受毒蕈碱型乙酰胆碱受体介导外，还受到肾上腺素受体的调节，其中的3-肾上腺素受体是调节人膀胱逼尿肌舒张最重要的因素，这为药物治疗OAB提供了新靶点。在人类膀胱中，-3AR占所有-AR的95%以上，被认为是使人逼尿肌松弛的主要-AR。FukashiYamamichi
9、通过对18例被诊断患有OAB并同时疑似膀胱原位癌患者的膀胱粘膜活检标本研究发现3-受体的高度表达与OABSS有密切关系，尤其与尿急迫症状相关11。近年来，大量基础和临床研究证实-3AR激动剂有望成为治疗OAB的一线用药。米拉贝隆为目前常用的此类药物之一。研究认为米拉贝隆常用剂量每日50 mg具有良好的效果及耐受性12。周鑫通过对近年已发表米拉贝隆治疗OAB文献的荟萃分析，结果米拉贝隆每日50 mg在改善24 h的尿失禁平均次数、排尿的平均排出量、尿急平均次数方面优于安慰剂。另外诸如常见的高血压、心律不齐、尿潴留等导致停药的不良反应发生率与安慰及剂相近，证明其安全性13。 3.2.3 A型肉毒素
10、逼尿肌注射 肉毒杆菌毒素是肉毒梭状芽孢杆菌产生的神经毒素，通过阻止乙酰胆碱释放，达到抑制弱且不稳定的逼尿肌收缩，却不影响正常排尿。并且逼尿肌麻痹是暂时性的，一般3个月左右消失，需要重复给药14。由于生产和储存相对容易，目前常用的为A型肉毒素（BTA）15。肉毒素注射后一般710 d达最大效果，作用持续612个月，但也取决于注射剂量，大剂量注射后持续时间长，但同时尿潴留的风险也加大。注射肉毒素的副作用包括注射部位的疼痛，血尿，尿路感染，尿潴留等。刘欣健对膀胱不同部位注射肉毒素A治疗难治性膀胱过度活动症文献的Meta分析，三种注射方式治疗OAB的安全性和疗效无明显差异，但不建议在膀胱三角区注射肉毒
11、素治疗OAB16。3神经调节治疗药物治疗副作用影响了患者OAB对持续治疗的依从性。基于对膀胱排尿反射通路的研究，目前神经调节成为了一种新兴疗法，成为药物治疗无效后的一种选择。机理是利用电流刺激骶髓的特定神经根，从而影响排尿反射神经通路。目前应用较多的是骶神经刺激及外周电刺激，其中骶神经刺激（SNS）效果明显，但由于其植入性电极为侵入性电刺激，费用高昂，有手术创伤，一些非侵入性电刺激治疗，比如经胫后神经电刺激也取得一定疗效，Sadk17通过对30例年龄2059岁的女性患者进行经皮胫后神经电刺激治疗的研究发现其对排尿次数及急迫性尿失禁症状的改善作用明显。4结论OAB虽不危及性命，但对患者生活影响极
12、大，目前OAB还是一种慢性疾病，需要长期反复的治疗来改善生活质量，随着OAB研究的深入，发病机制也被逐步揭示，未来可能寻求到新的治疗靶点，比如针对膀胱ICC细胞离子通道研发更加安全且高效的药物，有望从根本上治愈OAB。参考文献：1廖义翔.中老年人膀胱过度活动症危险因素调查分析J.临床泌尿外科杂志，2015，09.2张永革.逼尿肌反射亢进大鼠膀胱ICC细胞兴奋性变化及意义J.临床泌尿外科杂志，2015，02.3薛力.HCN4通道在OAB大鼠模型膀胱中的表达和意义J.临床泌尿外科杂志，2015，10.4杨明州.尿液NGF与BOO伴发OAB疾病关系的研究进展J.临床泌尿外科杂志，2015，04.5侯
13、瑞鹏.脑源性神经营养因子在膀胱过度活动症无创诊断中的应用研究J.临床泌尿外科杂志，2015.6叶发根.膀胱训练与托特罗定递减联合治疗老年女性膀胱过度活动症30例J.中国老年学杂志，2013.7殷锋彦.索利那新治疗前列腺电切术后膀胱过度活动症的临床观察J.现代泌尿外科杂志，2012.8高中伟.坦索罗辛联合索利那新在治疗轻中度良性前列腺增生合并膀胱过度活动症中的疗效分析J.中华男科学杂志，2014.9Rajan Rajabalaya.Transdermal delivery of oxybutynin chloride proniosomal gels for the treatment of o
14、veractive bladderJ.Drug Delivery，2015.10杨磊.膀胱过度活动症的抗胆碱治疗及其不良反应J.现代生物医学，2014，24.11Fukashi Yamamichi1.Beta-3 adrenergic receptors could be significant factors for overactive bladder-related symptomsJ.Int J Clin Exp Pathol，2015，8（9）：11863-11870.12Christopher R Chapple.Mirabegron 50 mg once-daily for th
15、e treatment of symptoms of overactive bladder： An overview of efficacy and tolerability over 12 weeks and 1 yearJ. International Journal of Urology ，2014，21：960-967.13周鑫.米拉贝隆治疗膀胱活动过度症的荟萃分析J.现代泌尿外科杂志，2015，07：16.14南勋义.A型肉毒素在泌尿外科临床应用的现状J.现代泌尿外科杂志，2013.15刘欣健.膀胱不同部位注射肉毒素A治疗难治性膀胱过度活动症的Meat分析J.现代泌尿外科杂志，201
16、5.16Marius Alexandru Moga.Botulinum-A Toxins efficacy in the treatment of idiopathic overactive bladderJ.2015， 65（1）.17Sadk Kzlyel.Role of percutaneous posterior tibial nerve stimulation either alone or combined with an anticholinergic agent in treating patients with overactive bladderJ.Turk J Urol，2015，41（4）：208-21
