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1、 镇痛药物的合理使用 李正翔天津医科大学总医院2015年9月19日 2 非甾体抗炎镇痛药阿片类镇痛药钙离子调节镇痛药 组织损伤 细胞损伤 血栓素 如 血栓素A2 细胞膜磷脂 炎性刺激 花生烯酸 环氧化酶 前列腺素 如 前列腺素E2 前列环素 如 前列腺素I2 炎症 疼痛及其它 血凝固及其它 炎症的过程 非甾体抗炎镇痛药 粘膜保护 花生四烯酸 非甾体类抗炎药 抑制 激活 抑制 COX概念 1995 COX 1 炎性前列腺素 血栓素A2前列环素前列腺素E2 血小板 胃肠粘膜 肾 COX 2 抗炎镇痛作用 副作用 促发炎症 生理保护功能 内毒素 细胞因子有丝分裂原 5 COX的新发现与对其初步认识
2、WilliamsCSetal AmJPhysiol 1996 270 1 G393 G400WilliamsCSetal Gastroenterology 1996 111 4 1134 1140SanoHetal CancerRes 1995 55 17 3785 3789JanMSchwabetal Lancet 2003 361 981 982 COX分类 功能及与NSAIDs的关系 COX COX 1 分布广泛维持机体重要生理功能NSAIDs类抑制该酶引起一系列不良反应 如胃肠道损伤等 COX 2 生理状态下也少量存在炎症过程中大量合成NSAIDs类抑制该酶 发挥抗炎 止痛 解热的药理
3、作用 COX 3 具体不明 可能与对乙酰氨基酚的独特作用机制相关 6 非甾体抗炎镇痛药 NSAIDs 的分类一 结构 7 非甾体抗炎镇痛药 NSAIDs 的分类二 作用类型 8 COX1抑制剂 多有影响肾功能 胃肠道反应 抑制血小板功能等副作用临床使用有很大的限制性 COX2抑制剂 无上述副作用 对呼吸 循环无抑制作用 但有心血管副作用特异性COX 2抑制剂 更有效地发挥抗炎镇痛作用 又可避免或减轻消化道的不良反应 同时在围手术期应用不增加出血 但长期大剂量应用NSAIDs类药物会引起心血管和肾脏不良反应 20世纪90年代 上市Cox2抑制剂 塞莱昔布和罗非昔布 2004年9月1日 两药临床试
4、验 两药临床研究中出现明显高于对照组的严重心脑血管事件 罗非昔布 全球招回 2005年2月 FDA听证会上 同意塞莱昔布继续使用 但前提必须修改说明书 存在增加心脑血管及胃肠事件的风险 Source 新编药物学第十六版 作用特点 评价选择性COX 2抑制剂的难度 1 由于两种COX相互制约而并存2 由于不同的COX和不同的抑制剂在各种不同的组织中的分布的差异 所以难以评价选择性抑制剂 3 体外细胞学研究怎样应用于人体的研究尚无经验 4 安全性方面 消化道不良反应已有动物模型 在心血管的不良反应尚无动物模型 5 目前只能依靠循证医学研究 但需要一段过程 若仅有实验室指标 则依然被列为非选择性NS
5、AID 尼美舒利等 10 NSAIDs药物对COX 2抑制的选择性 Riendeau D Percival etal JPharmacolExpTher 2001 296 2 558 66 11 依托昔布的代谢 本品在体内代谢完全 尿中药物含量不足1 代谢产物无活性主要代谢途径是细胞色素P450 CYP 酶 CYP3A4在体内代谢中发挥主要作用 60 其余由体内多种CYP酶催化 1A2 2C9 2C19和2D6 红霉素呼气试验证明 肝脏CYP3A4活性无变化体外实验中 对体内CYP1A2 2C9 2C19 2D6 2E1 或3A4无抑制作用 12 依托昔布 安康信 镇痛疗效 痛风 安康信120
6、mg 150mg吲哚美辛急慢性骨关节炎 OA 安康信30mg 200mg塞来昔布安康信60mg 150mg双氯芬酸 1000mg萘普生 13 胃肠道不良反应 传统NSAIDs主要不良反应 ClinicalTherapeutics Volume21 Issue6 June1999 Pages992 1003 胃肠道不良反应是传统NSAIDs主要不良反应 发生率可达20 14 常见NASIDs药物药效比较 抑制环氧化酶 15 塞来昔布镇痛疗效并不强于双氯芬酸 RA患者接受双氯芬酸150mg与塞来昔布400mg疗效对比 Lancet1999 354 2106 11 组间比较均无差异 除第16周 组间
7、比较均无差异 关节肿胀数 关节疼痛数 对655例RA患者分别接受双氯芬酸150mg或塞来昔布400mg治疗 塞来昔布双氯芬酸 16 帕瑞昔布的镇痛效果亦不优于酮咯酸 酮咯酸组 n 25 帕瑞希布 n 25 MINERVAANESTESIOL2008 74 475 9 帕瑞昔布鼻内镜手术术后镇痛效果与NSCOXI的比较 P 0 05 17 研究表明 COX 1参与炎症与疼痛 已经有研究表明 COX 1和COX 2同时存在于类风湿性关节炎患者的滑膜组织及体外培养的类风湿滑膜细胞 巨噬 纤维母 内皮及单核 18 COX 1参与病理过程证据 动物实验性关节痛在第5天达到顶峰 以后保持稳定状态 处理组
8、未处理组 各组n 8 Physiol Res 2009 58 419 25 19 COX 1参与病理过程 疼痛在第5天达到顶峰 以后保持稳定状态 COX 2在第5天时mRNA和蛋白表达最高 COX 1mRNA和蛋白表达一直在增加 在31天达到峰值 提示COX 1和痛觉维持密切相关 COX 1与实验性关节痛维持密切相关 蛋白相对含量 mRNA相对含量 各组n 8 实验组Vs对照组 P 0 05 P 0 01 P 0 001 Physiol Res 58 419 425 2009 20 SCOX 2I镇痛效果不强于NSCOXI得到合理解释 COX 1不仅限于生理功能 还参与病理 炎症与疼痛 过程
9、NSCOXI镇痛效果可能优于SCOX 2I SCOX 2I 仅特异性抑制COX 2 传统NSCOXI 非选择性抑制COX 1和COX 2 VS 21 血药浓度达峰时间和半衰期 达峰时间半衰期依托考昔122塞来昔布2 38 12双氯芬酸钠 缓释 2 41 2 3双氯芬酸钠 控释 5 3 6 052 3 6 75双氯芬酸钾 速释 1 3 11 2布洛芬1 21 8 2美洛昔康4 9 615 20萘普生2 412 17萘普生 缓释 4 612 17萘普生钠1 212 17萘普生钠 控释 515吲哚美辛0 5 23 11吲哚美辛 缓释 6 23 11尼美舒利2 32 5 22 非甾体抗炎镇痛药阿片类镇
10、痛药钙离子调节镇痛药 23 作用机制 通过与不同部位的阿片受体结合 模拟内阿片样肽发挥作用 内阿片样肽 如脑啡肽 可激动感觉神经突触前后膜上的阿片受体 使突触前膜释放递质如P物质减少 突触后膜超极化 减弱或阻止痛觉冲动传入中枢 镇痛 激动药 产生激活作用 如吗啡与 受体结合的情况 拮抗药 只是占据开锁的位置 阻止了激活过程 拮抗药与受体的亲合力强 但无内在活性 纳洛酮 24 阿片受体在脑内分布广泛而不均匀 主要分为 及 型 进一步分为 1 1 1 脊髓胶质区 中央导水管周围灰质 丘脑内侧 中缝核 边缘系统 蓝斑核 纹状体 下丘脑 均有高密度的阿片受体 25 按受体分类 受体激动剂 成瘾性高 副
11、作用大 吗啡 芬太尼家族 可口服 作用时间长 戒断症状轻可用于戒除海洛因成瘾造成的戒断症状 终生服用 激动剂 成瘾性低 副作用小 发展方向 喷他佐辛 地佐辛 较高的镇痛作用 而且还克服了与 受体相关的副作用 尤其是能够抑制阿片类物质成瘾 但是存在镇静等严重副作用 限制了其在临床上的使用 因此进一步开发副作用小 且能抑制药物成瘾的新型 受体激动剂至关重要 激动剂 脑啡肽类 难以用于临床 26 按受体的作用类型 可将这类药分为四类 纯受体激动药 如吗啡 哌替啶 苯哌利啶及芬太尼等 部分激动药 如丁丙诺啡 布托啡诺等 混合型激动 拮抗药 如纳布啡 nalbuphine 纯拮抗药 如纳洛酮 纳屈酮 非
12、阿片类中枢镇痛药 27 吗啡 Morphine 是阿片受体典型的纯激动药 受体的激动药 在阿片中的含量约为10 引起外周血管扩张 引起低血压 缩瞳作用 呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因 哌替啶 镇痛效价约为吗啡的1 10 除镇痛作用外 还有镇静安眠及解除平滑肌痉挛的作用 抑制心肌收缩的作用更强 引起瞳孔散大 28 芬太尼家族 受体的激动药 芬太尼 Fentanyl 镇痛效价是吗啡的100 180倍 哌替啶的550 1000倍 静脉注射后起效较快 作用持续时间约30分钟 苏芬太尼 Sufentanil 苏芬太尼的镇痛效价更大 约为芬太尼的5 10倍 作用时间为其2倍 阿芬太尼 Alfentani
13、l 阿芬太尼镇痛效价较芬太尼低 约为芬太尼的25 作用时间仅为其30 故称为短效镇痛药 卡芬太尼 Carfentanil 更短效 其对中枢神经系统的影响与其它阿片类药物相似 主要作用于中枢的阿片受体达到麻醉效应 瑞芬太尼 Remifentanil 在人体内1分钟左右迅速达到血 脑平衡 起效快 维持时间短 镇痛与芬太尼相似 作用及其副作用呈剂量依赖性 罗芬太尼 Lofentanil 雷米芬太尼 Remifentanil 29 芬太尼家族的特点 对心血管系统的影响较其他阿片类镇痛药小 芬太尼引起的心动过缓 可用阿托品对抗 依赖性较吗啡与哌替啶为轻 大剂量或快速静脉注射芬太尼或苏芬太尼有引起胸 腹壁
14、肌肉僵硬的可能 直接影响通气 可用肌肉松弛药或阿片受体拮抗药处理 反复或大量使用芬太尼类药后有可能出现延迟性呼吸抑制 30 可待因 Codeine 其镇痛效价仅为吗啡的1 6 而且镇痛效果达到一定程度后 再增加药物剂量 其镇痛效果也不增加 但镇咳作用较强 临床剂量引起呼吸抑制 呕吐及产生依赖性的作用均较弱 美沙酮 与吗啡相似 作用于CNS的 阿片受体 产生镇静及镇痛作用 镇痛效价强度与吗啡相当 欣快感不如吗啡 成瘾性产生较吗啡慢 戒断症状出现较迟 程度较轻 用于各种剧痛 亦用于吗啡和海洛因脱毒 31 非阿片类中枢镇痛药 曲马多tramadol 机制 未明其镇痛 镇咳作用比吗啡弱 呼吸抑制弱 便
15、秘不抑制吗啡戒断 也不为纳洛酮所催瘾 耐受性 依赖性轻 用于术后 创伤 晚期癌痛等中 重度疼痛 不能作为吗啡类代用品用于脱毒罗通定机制 与阿片受体无关 无明显成瘾性镇静 安定 镇痛 中枢性肌肉松弛布桂嗪 bucinnazine 强痛定 fortanodyn 镇痛作用为吗啡的三分之一 可成瘾 神经痛 癌痛 炎性疼痛 外伤痛 痛经 32 阿片受体激动 阻断药 部分激动剂 对阿片受体兼有激动和拮抗作用的药物 主要激动 受体 但对 受体有一定的拮抗作用 受体的部分激动剂 由于对阿片受体亚型的的作用不同 与纯粹的阿片受体激动剂相比 镇痛作用弱呼吸抑制作用轻很少产生耐药性可引起烦躁不安 33 阿片受体激动
16、 阻断药 部分激动剂 喷他佐辛pentazocine 镇痛新 镇痛效力为吗啡1 3 呼吸抑制为吗啡1 2 但有ceiling效应 心血管主要是兴奋 HR BP 无欣快 几无成瘾性 且有促瘾作用 种慢性疼痛 地佐辛dezocine镇痛作用强于喷他佐辛 半衰期2 2 2 8小时胃肠道反应 定向障碍 幻觉 出汗 心动过速等 静脉注射可引起呼吸抑制 纳洛酮可对抗 34 阿片受体阻断药 纳洛酮 naloxone 和纳曲酮 naltrexone 与吗啡结构极相似 为阿片受体完全 竞争性阻断药 对阿片受体的拮抗作用强度依次为 能快速对抗阿片类药物过量中毒所致的呼吸抑制和血压下降等 拮抗麻醉性镇痛药的残余作用 对各种应激状态下内源性阿片系统激活所产生的休克 呼吸抑制 循环衰竭等系列症状亦有明显逆转作用 对吗啡成瘾者可迅速诱发戒断症状 本身对正常人无药理活性及毒性 用于麻醉性镇痛药急性中毒的抢救手术后阿片类引起的中枢抑制的拮抗小剂量用于对阿片成瘾患者的诊断 镇痛药研究的重要工具药纳洛酮半衰期短 持续时间1 1h 需多次给药 纳曲酮 naltrexone 只有口服制剂 35 阿片类药物的受体作用特点比较
