《基因报告系统的建立-20131223资料》由会员分享，可在线阅读，更多相关《基因报告系统的建立-20131223资料（64页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、基因报告系统的建立及内容基因报告系统的建立及内容 杨莉萍杨莉萍 卫生部北京医院卫生部北京医院 药学部药学部 临床药理室临床药理室 20132013年年1212月月2424日日 内容 1 1 SNPSNP与药物基因检测与药物基因检测 2 2 药物基因检测报告的建立药物基因检测报告的建立 华法林相关基因 氯吡格雷相关基因 美托洛尔相关基因 3 3 报告单的结构报告单的结构 4 4 小结小结 近60 药物的不良反应与基因相关 1991 20001991 2000年 年 1818份份ADRADR报告中 发生率最高的药物报告中 发生率最高的药物 2727个个 60 60 1616个 与一种药酶基因多态性
2、个 与一种药酶基因多态性 特别是特别是PM PM 有关有关 如卡马西平 氟西汀 布洛芬 丙咪嗪 异烟肼 萘普生 如卡马西平 氟西汀 布洛芬 丙咪嗪 异烟肼 萘普生 利福平 茶碱 异搏定 华法林 苯妥英利福平 茶碱 异搏定 华法林 苯妥英 若依据患者个体的基因多态性给药若依据患者个体的基因多态性给药 即可大大减少即可大大减少ADRADR的发生的发生 人类基因研究的重大发现 人类基因总数 人类基因总数 3 3 3 53 5万个万个 说明人类使用基因比其它物种高效 说明人类使用基因比其它物种高效 基因分布 基因分布 热点 区域 热点 区域 基因密度高基因密度高 荒漠 区域 荒漠 区域 不携带人类基因
3、不携带人类基因 基因密度 基因密度 在第在第1717 1919 2222号染色体上最高号染色体上最高 在第在第X X Y Y 4 4 1818号染色体上密度较小号染色体上密度较小 重复序列 大约重复序列 大约1 31 3以上基因组包含重复序列 以上基因组包含重复序列 相同密码 相同密码 人与人之间人与人之间99 99 99 99 的基因密码是相同的的基因密码是相同的 人类单核苷酸多态性 人类单核苷酸多态性 SNP SNP 的比例约为 的比例约为1 1250bp1 1250bp 不同人群仅有不同人群仅有140140万个核苷酸差异万个核苷酸差异 每个人都有自己的一套每个人都有自己的一套SNPSNP
4、 它对 个性 起着决定的作用 它对 个性 起着决定的作用 药物基因多态性药物基因多态性 存在于存在于 药物代谢酶药物代谢酶 P450P450 TPMTTPMT UGTUGT 药物作用靶点药物作用靶点 1 1受体 受体 G G蛋白 蛋白 AdducinAdducin 药物转运载体药物转运载体 P P gpgp MDRMDR 1 1 人类白细胞抗原人类白细胞抗原 HLAHLA B 1502 B 1502 58015801 57015701 药物效应和毒副作用的个体差异药物效应和毒副作用的个体差异 SNP SNP的特性的特性 因人而异 由遗传差异决定 终生不变因人而异 由遗传差异决定 终生不变 与药
5、物的疗效 不良反应有关与药物的疗效 不良反应有关 SNP的检测的检测 方法要求 检测出单个碱基的突变方法要求 检测出单个碱基的突变 结果要求 定性结果要求 定性 报告是什么报告是什么 样本要求 正常体细胞样本要求 正常体细胞 血细胞血细胞 检测结果的应用 根据根据 遗传特性遗传特性 SNP的不同的不同 给予适当的剂量给予适当的剂量 选择适当的药物选择适当的药物 避免不当的药物避免不当的药物 临床意义临床意义 争取最佳疗效争取最佳疗效 避免不良反应避免不良反应 减少患者痛苦减少患者痛苦 减轻医保负担减轻医保负担 目前我院能目前我院能检测检测的的基因基因 I I 华法林华法林 VKORC1 CYP
6、2C9 3 他克莫司 环孢素 他克莫司 环孢素 CYP3A5 3 CYP3A4 1B 糖皮质激素类 糖皮质激素类 PAI 1 ABCB1 卡马西平卡马西平 苯妥英钠 苯妥英钠 HLA B 1502 别嘌醇别嘌醇 HLA B 5801 伊立替康 伊立替康 UGT1A1 28 硝酸甘油 硝酸甘油 ALDH2 硫鸟嘌呤 硫鸟嘌呤 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 巯基嘌呤 巯基嘌呤 铂类铂类 TPMT 3C 卡培他滨 氟尿嘧啶 替加氟尿嘧啶 卡培他滨 氟尿嘧啶 替加氟尿嘧啶 DYPD 2A 目前我院能目前我院能检测检测的的基因基因 II II 氯吡格雷氯吡格雷 伏立康唑伏立康唑 奈非那韦CYP2C19 2CYP2C
7、19 2 奥美拉唑奥美拉唑 兰索拉唑 泮托拉唑CYP2C19 3CYP2C19 3 西酞普兰西酞普兰 依地普伦 舍 曲 林CYP2C19 17CYP2C19 17 目前我院能目前我院能检测检测的的基因基因 IIIIII 美托洛尔美托洛尔 卡维地洛卡维地洛 普罗帕酮普罗帕酮 普奈洛尔 阿米替林 去甲替林 氯米帕明 氟卡尼CYP2D6 2CYP2D6 2 氟 西 汀 度洛西汀 帕罗西汀 丙米嗪CYP2D6 5CYP2D6 5 西酞普兰西酞普兰 文拉法辛 托莫西汀 多塞平CYP2D6 10CYP2D6 10 氟哌啶醇氟哌啶醇 珠氯噻醇 奥 氮 平 氯氮平CYP2D6 14CYP2D6 14 氟哌噻吨
8、 阿立哌唑 利 培 酮CYP2D6 2XNCYP2D6 2XN 他莫昔芬他莫昔芬 可 待 因 羟 考 酮 曲马多 噻托溴铵 特比萘芬 氯雷他定 内容 1 1 SNPSNP与药物基因检测与药物基因检测 2 2 药物基因检测报告的建立药物基因检测报告的建立 华法林相关基因 氯吡格雷相关基因 美托洛尔相关基因 3 3 报告单的结构报告单的结构 4 4 小结小结 临床关心的药物与基因 华法林华法林 氯吡格雷氯吡格雷 美托洛尔美托洛尔 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 华法林 CYP2C9的底物 CYP2C9 2 CYP2C9 2 或或 CYP2C9 3 CYP2C9 3 基因携带者基因携带者
9、 需要小剂量华法林需要小剂量华法林 需要更长时间达到目标需要更长时间达到目标INRINR值值 出血危险增加出血危险增加 Aithal G P in Lancet 1999 Aithal G P in Lancet 1999 Higashi MK in JAMA 2002 Higashi MK in JAMA 2002 CYP2C9CYP2C9基因基因3 3突变位点的发生率突变位点的发生率 SNP中国人 频率 中国人 频率 白人 频率 白人 频率 CYP2C9 1CYP2C9 10 9630 9630 770 77 CYP2C9 2CYP2C9 20 0010 0010 150 15 CYP2C
10、9 3CYP2C9 30 0360 0360 08 0 08 DNA检测仪中给出的报告结果 序号序号 检测检测基因基因 检测位点检测位点 检测结检测结果果 1 CYP2C9 3 1075A C rs1057910 AA CYP2C9 1 1 野生型 2 VKORC1 1639G A rs9923231 AA VKORC1 突变纯合型 个体化用药建议 个体化用药建议 检测结果表明 CYP2C9 酶活性正常 而 VKORC1 酶表达水平降低 在此基础上 综合受 检者年龄 体重 身高 性别和民族因素 建议华法林 1 起始剂量 5mg day 服用 4 天 2 从第 5 天开始用维持剂量 1 7 3
11、7mg d 3 华法林的作用还受合用药物和其它因素的影响 故仍需根据 INR 值调整剂量 4 维持 INR 值在 2 3 之间 说明 说明 华法林的抗凝作用和引起出血的副作用 主要受环境因素 年龄 性别 体重 疾病 饮食中维生素 K 摄入 和遗传因素的影响 已知华法林的代谢酶 CYP2C9 和作用靶点 VKORC1 遗传多态性是主要的影响因素 相关性研究表明 患者性别 年龄 身高 体重以及 CYP2C9 和 VKORC1 基因多态性可预测 50 60 的华法林剂量个体差异 人工判读后给出的报告结果 CYP2C9酶活性正常酶活性正常 VKORC1酶表达水平降低酶表达水平降低 VKORC1 VKO
12、RC1 华法林的靶点 维生素K环氧化物还原酶复合物1 VKORC1 1639 G A AA type or GG type GG 基因型携带者 VKOR表达水平正常 维生素K循环正常 华法林用量正常 AA 基因型携带者 VKOR表达水平下降 维生素K循环受限 华法林用量小 GA 基因型携带者 VKOR表达水平部分下降 维生素K循环部分受限 华法林用 量适当减少 VKORC1酶酶的的表达表达情况及影响情况及影响 3 mg day 7 mg day 药物基因检测对华法林的作用药物基因检测对华法林的作用 根据基因型根据基因型 环境因素环境因素 预测初始剂量预测初始剂量 预测维持剂量预测维持剂量 华法
13、林的初始剂量 表表1 1 药物基因组学指导的华法林起始剂量药物基因组学指导的华法林起始剂量 mg mg VKORC1VKORC1 CYP2C9CYP2C9 AAAAACACCCCC GGGG101010107 57 5 GAGA10107 57 55 5 AAAA5 55 55 5 华法林的推荐剂量 I 基于CYP2C9的及VKORC1基因型 建议华法林的每日用量 mg d VKORC1 基因型基因型 CYP2C9CYP2C9基因型基因型 1 1 1 2 1 3 2 2 2 3 3 3 GG 5 7 5 7 3 4 3 4 3 4 0 5 2 GA 5 7 3 4 3 4 3 4 0 5 2
14、0 5 2 AA 3 4 3 4 0 5 2 0 5 2 0 5 2 0 5 2 影响华法林抗凝作用的因素 环境因素环境因素 年龄 体重 疾病 饮食中维生素年龄 体重 疾病 饮食中维生素K K摄入摄入 遗传因素遗传因素 性别性别 代代 谢谢 酶酶 CYP2C9CYP2C9遗传多态性遗传多态性 作用靶点作用靶点 VKORC1VKORC1遗传多态性遗传多态性 华法林的推荐剂量 II 在在基因型的基因型的基础上基础上 综合受检者综合受检者年龄年龄 体重体重 身高身高 性别性别 民族民族因素因素 运用公式进行计算运用公式进行计算 公式的出处 国际华法林药物遗传学联盟 Dada from 4043 pa
15、tients Validation cohort 1009 subjects 公 式 的 内 涵 报告什么 建议什么 对华法林相关基因检测的说明 华法林的抗凝作用和引起出血的副作用 主要受华法林的抗凝作用和引起出血的副作用 主要受 环境因素 年龄 性别 体重 疾病 饮食中维生素环境因素 年龄 性别 体重 疾病 饮食中维生素K K摄入 和遗摄入 和遗 传因素的影响传因素的影响 已知华法林的代谢酶已知华法林的代谢酶CYP2C9CYP2C9和作用靶点 和作用靶点 VKORC1VKORC1 遗传多态性是主要的影响因素 遗传多态性是主要的影响因素 相关性研究表明 患者性别 年龄 身高 体重以及相关性研究
16、表明 患者性别 年龄 身高 体重以及 CYP2C9CYP2C9和和VKORC1VKORC1基因多态性可预测基因多态性可预测50 60 50 60 的华法的华法 林剂量个体差异 林剂量个体差异 DNA检测仪中给出的报告结果 AA CYP2C9 1 1野生型野生型 GA VKORC1突变杂合型突变杂合型 华法林华法林作用相关基因 序号序号 检测基因检测基因 检测位点检测位点 检测结检测结果果 1 CYP2C9 3 1075A C rs1057910 AA CYP2C9 1 1 野生型 2 VKORC1 1639G A rs9923231 GA VKORC1 突变杂合型 个体化用药建议 个体化用药建议 检测结果表明 CYP2C9 酶活性正常 而 VKORC1 酶表达水平部分降低 在此基础上 综 合受检者年龄 体重 身高 性别和民族因素 建议华法林 1 起始剂量 10mg day 服用 4 天 2 从第 5 天开始用维持剂量 2 5 4 5mg d 3 华法林的作用还受合用药物和其它因素的影响 故仍需根据 INR 值调整剂量 4 维持 INR 值在 2 3 之间 说明 说明 华法林的抗凝作用和
