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1、免疫治疗 刘志远 2019 02 27 免疫药物的品种和价格 欧狄沃Opdivo 纳武利尤单抗注射液 俗称 O药 推荐剂量 3mg kg 2周一次 可瑞达Keytruda 帕博利珠单抗注射液 俗称 K药 推荐剂量 2mg kg 3周一次 拓益JS001 特瑞普利单抗注射液 推荐剂量 3mg kg 2周一次 达伯舒IBI308 信迪利单抗注射液 推荐剂量 200mg 3周一次 适应症 免疫抗癌原理 1人体免疫系统的警察 主要是T细胞 他识别敌我的 办法是看细胞表面的标签 如果细胞表面有PD L1配体 一旦和T细胞表面的PD 1受体结合 T细胞就会认为 这个细胞是自己人 放过他了 2针对这种情况
2、科学家们发明了PD 1抗体和PD L1抗 体 这些抗体和T细胞表面的PD 1受体结合或者和癌 细胞表面的PD L1配体结合 撕下了癌细胞的伪装 让 T细胞重新攻击癌细胞 如何预测PD 1抑制剂的疗效 1 PD L1表达 用病理组织切片 做免疫组化 看肿瘤组 织中PD L1的表达 PD L1表达越高 有效率越高 PD L1 表达 在肺腺癌 恶性黑色瘤等肿瘤中 格外有用 PD L1表达超过50 的晚期非小细胞肺癌 可以直接首选单独 的PD 1抗体K药治疗 有效率在40 上下 如何预测PD 1抑制剂的疗效 2 MSI检测 拿病理组织切片 或者抽血外周血 用基因 检测法检测MSI 微卫星不稳定性 MS
3、I H的消化道肿瘤 有效率可以达到50 左右 MSI检测特别适合消化道肿 瘤 子宫内膜癌等患者 如何预测PD 1抑制剂的疗效 3 肿瘤基因突变负荷 TMB 检测 拿病理组织切片 或 者抽血外周血 用基因检测法 测定TMB 一般认为 TMB大于20个突变 Mb 就是TMB高 TMB高的患者 接 受PD 1抑制剂治疗的有效率高 生存期长 如何预测PD 1抑制剂的疗 4 肿瘤浸润淋巴细胞 TIL 检测 通过免疫组化染色 CD3 CD4 CD8等 可以看出肿瘤组织中是否有较多 的淋巴细胞浸润 浸润的淋巴细胞越多 PD 1抑制剂的有 效率越高 放疗能增加免疫治疗疗效 优势 1 放疗杀死肿瘤细胞 释放了抗
4、原 增加了T细胞 的识别 2 放疗破坏了肿瘤细胞生活的微环境 增加了T细胞浸润 3 放疗还具有活化树突细胞 降低肿瘤内调节性T细胞水平 扩展T细胞的谱系 增强T细胞转移等等多种作用 放疗 还可能会将非免疫性肿瘤完全 或部分的转化为免疫性肿 瘤 放疗能增加免疫治疗疗效 一项晚期非小细胞肺癌患者的研究显示 患者被随机分配 到 对照组 单用帕博利珠单抗 和 试验组 单一转移 灶做立体定向放疗 帕博利珠单抗 联合放疗的患者疗效 提高了一倍 有效率为41 对19 化疗联合免疫治疗1 1 KEYNOTE 042 帕博利珠单抗一线治疗获益人群由 TPS 50 扩展到 1 研究纳入1274例局部晚期或转移性N
5、SCLC患者 包括鳞癌 和非鳞癌 患者1 1随机接受化疗 紫杉醇 卡铂或培美曲 塞 卡铂 或 35个周期的帕博利珠单抗 并按TPS 50 与1 49 进行分层 主要终点为TPS 50 20 和 1 的总生存 OS 化疗联合免疫治疗1 结果显示 599例 47 TPS 50 818例 64 2 TPS 20 中位随访12 8个月 帕博利珠单抗显著改善 TPS 50 20个月 HR 0 69 TPS 20 17 7个月 HR 0 77 和TPS 1 16 7个月 HR 0 81 患者的 OS 化疗联合免疫治疗2 2 KEYNOTE 189 帕博利珠单抗联合培美曲塞 铂类成为 晚期野生型非鳞NSCL
6、C一线治疗的新标准 患者按2 1随机入组到帕博利珠单抗 培美曲塞 铂类组或 培美曲塞 铂类联合安慰剂组 后续可使用帕博利珠单抗或 安慰剂联合培美曲塞维持治疗 直至35个周期结束 化疗联合免疫治疗2 中位随访时间达10 5个月 试验组和对照组12个月总生存 率分别为69 2 vs 49 4 mOS分别为NR vs 11 3个月 mPFS分别为8 8个月vs 4 9个月 死亡风险降低51 其 中PD L1 50 患者死亡风险降低58 化疗联合免疫治疗2 化疗联合免疫治疗2 基于KEYNOTE 021研究队列G结果 FDA加速批准帕博利 珠单抗联合培美曲塞与铂类的一线治疗适应证 KEYNOTE 18
7、9研究进一步证实了联合方案的疗效 基于 这一数据 联合方案获FDA全面批准 化疗联合免疫治疗3 3 KEYNOTE 407 帕博利珠单抗联合紫衫醇 卡铂成为晚 期肺鳞癌患者一线治疗的新选择 2018年ASCO大会公布了这项大型三期研究结果的中期数 据 该研究计划纳入560例初治肺鳞癌患者 随机分为帕博 利珠单抗 紫杉醇 白蛋白紫杉醇 卡铂组或化疗 安慰剂组 第一次中期分析 共204例患者完成随机 101例接受治 疗组 103例为对照组 化疗联合免疫治疗3 结果显示 帕博利珠单抗与化疗联合 与单纯化疗相比 能够显著提高患者的总生存期OS 15 9个月 vs 11 3个月 患者死亡风险降低36 H
8、R 0 64 p 0 0017 且 无论患者的PD L1表达如何 TPS 1 TPS 1 49 和 TPS 50 OS都有显著提升 化疗联合免疫治疗3 化疗联合免疫治疗3 化疗联合免疫治疗3 化疗联合免疫治疗4 4 KEYNOTE 158 帕博利珠单抗单药二线治疗PD L1 1 晚期SCLC疗效可期 2018年ASCO大会公布了其小细胞肺癌 SCLC 患者部 分的研究数据 在107例既往治疗失败或进展或对标准治疗不耐受的 SCLC患者中 PD L1阳性42例 39 PD L1阴性50例 47 化疗联合免疫治疗4 化疗联合免疫治疗4 该项研究证实了帕博利珠单抗在治疗晚期SCLC患者中表现 出理想
9、的抗肿瘤活性和持久反应 尤其在PD L 1 的患者 中疗效更为显著 化疗联合免疫治疗5 纳武利尤单抗 Nivolumab 5 CheckMate 078 开启中国肺癌患者免疫治疗的大门 吴一龙教授牵头的Checkmate 078研究 研究共纳入504例患者 其中451例来自中国 2 1随机分 配至纳武利尤单抗和多西他赛组 最短随访8 8个月 化疗联合免疫治疗5 结果显示 使用纳武利尤单抗生存获益显著 与化疗相比 ORR为17 vs 4 mPFS均为2 8个月 mOS为12个月 vs 9 6个月 降低死亡风险32 无论PD L1表达与否 所 有鳞癌和非鳞癌患者均能获益 有效性及安全性与国际大 型
10、多中心III期临床研究 CheckMate 017 057 结果一致 东西方人群无显著差异 化疗联合免疫治疗5 化疗联合免疫治 疗5 化疗联合免疫治疗5 6 CheckMate 227 纳武利尤单抗 含铂化疗优于单纯化疗 治疗PD L1 1 的NSCLC患者 研究纳入550例初治的 PD L1 1 没有EGFR ALK敏 感突变的晚期NSCLC 按1 1 1随机分配至纳武利尤单 伊 匹木单抗 n 187 纳武利尤单 化疗 n 177 或单纯 化疗组 n 186 化疗联合免疫治疗5 结果显示 与化疗组相比 纳武利尤单 化疗组的ORR 缓解持续时间 DOR PFS以及1年PFS率均有优势 而 纳武
11、利尤单 伊匹木单抗组的ORR为25 1 低于纳武利尤 单 化疗组的36 7 但DOR长达18 0个月 PFS为4 4个 月 1年PFS率为29 化疗联合免疫治疗5 本研究的另一大亮点在于TMB的分析 在TMB 10mut Mb 的人群中 三组的一年PFS率和ORR均无统计学差异 但 在TMB 10mut Mb的人群中 纳武利尤单抗 伊匹木单抗组 的一年PFS率为45 纳武利尤单抗 化疗组为27 显著 长于化疗组的8 提示TMB也许可以作为IO联合化疗进行 人群筛选的biomarker 7 IMpower131 Atezolizumab联合卡铂 紫杉醇 白蛋白结 合型紫杉醇一线治疗晚期鳞状NSC
12、LC达到阳性结果 8 IMpower133 Atezolizumab 依托泊苷 卡铂首次改写一 线广泛期SCLC治疗格局 PD 1抑制剂的副作用如何 最常见的副作用是 流感 样的表现 发热 乏力 头晕 全 身肌肉酸痛 嗜睡等 发生率在30 左右 对症处理即可 大约5 10 的患者 会出现严重的免疫相关的炎症反应 甲状腺炎症 表现为甲亢 甲减 或先甲亢后甲减 免疫性肺炎 免疫性肠炎 免疫性肝炎 甚至免疫性心肌 炎 PD 1抑制剂的副作用 如何处理 对于常见的流感样症状 对症处理即可 比如退烧 止 痛 多休息等 对于皮疹 可以用一点尿素软膏 氢化可的松软膏 对于甲状腺问题 可以请内分泌科医生会诊 甲亢可以 服用抗甲状腺药物 甲减可以补充优甲乐 PD 1抑制剂的副作用 如何处理 对于免疫性炎症 如肺炎 肝炎 肠炎等 需要酌情加上 口服或静脉的糖皮质激素 如地塞米松 泼尼松 甲强龙等 对于病情较重的 还需要加上环磷酰胺 霉纷酸脂等免疫 抑制剂 对于发生细胞因子风暴的患者 需要及时使用IL 6抗体 托珠单抗 谢谢
