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1、原发性骨质疏松症药物治疗及其注意事项 原发性骨质疏松症的防治策略 一 基础措施1 调整生活方式2 骨健康基本补充剂 钙 维生素D 二 药物治疗 GuidelinesWorkingGroup RoyalCollegeofPhysicians 2002 基础措施 骨健康基本补充剂 钙剂成人每日800mg 元素钙 绝经后妇女和老年人1000mg尚无充足的证据表明单独补充钙剂可以替代抗骨松药物避免大剂量补钙增加肾结石和心血管疾病的风险 对BMD有益可能预防脊椎骨折用做补充治疗用于配合其它治疗 补钙与骨质疏松 基础措施 骨健康基本补充剂 维生素D成年人200IU 天 5ug 天 老年人400 800IU
2、 天 10 20ug 天 用于治疗OP800 1200IU 天建议检测25OHD浓度IDF建议老年人25OHD 30ng dl 75nmol l 降低跌倒和骨折风险定期检测血钙和尿钙 正常人每日维生素D的推荐量 每天400IU 10微克 维生素D的来源日常食物每天提供约100IU日光照射生成 安全和价廉 维生素D制剂的补充维生素D3体内半衰期为29 5天 维生素D 对BMD有益活性维生素D能预防脊椎骨折可能预防非脊椎骨折普通维生素D用做维生素D缺乏的补充治疗 何时开始用药物干预 而不是仅用钙和维生素D 药物干预适应症 骨质疏松的危险因素 1 固有因素人种 白种人和黄种人 老龄女性绝经母系家族史
3、 骨质疏松的危险因素 2 非固有因素低体重性腺功能低下吸烟过度饮酒饮过多咖啡体力活动缺乏制动 饮食中营养失衡蛋白质摄入过多或不足 高钠饮食 钙和 或维生素D缺乏 光照少或摄入少 有影响骨代谢的疾病应用影响骨代谢药物 药物干预适应症 亚洲人骨质疏松自我筛查工具 OSTA OSTA指数 体重 年龄 x0 2 风险级别低风险 1 中风险 1 4 高风险 4 http www shef ac uk FRAX AdaptedfromBaronR PrimerontheMetabolicBoneDiseasesandDisordersofMineralMetabolism 5thed 2003 1 8 R
4、aiszLG JClinInvest 2005 115 3318 3325 Resorption Reversal Formation Mineralization Activation Resting Osteoclasts ApoptoticOsteoclasts Osteoblasts Whenboneturnoverisincreased bonelossdominates 骨重建过程 BoneRemodelingisAcceleratedinOsteoporosis 抗骨质疏松药物 防治骨质疏松药物按药物名称英文字母顺序排列 双膦酸盐降钙素雌激素甲状旁腺激素 PTH 选择性雌激素受体
5、调节剂类SERMs 6 雷奈酸锶7 活性维生素D8 维生素K2 四烯甲萘醌 9 植物雌激素10 中药 19 双膦酸盐类 羟乙膦酸钠Etidronate 邦得林 依膦氯甲膦酸钠Clodronate 骨膦 针剂 帕米膦酸钠Pamidronate 阿可达 针剂 阿仑膦酸钠Alendronate 福善美利噻膦酸钠Residronate艾本膦酸钠Ibandronate唑来膦酸Zoledronate 密固达 双膦酸盐的发展进程 第一代 不含氮双膦酸盐依替膦酸 氯屈膦酸 替鲁膦酸第二代 含氮双膦酸盐帕米膦酸 阿仑膦酸 伊班膦酸第三代 具杂环结构的含氮双膦酸盐利塞膦酸 唑来膦酸 T JohnMartin et
6、al Bisphosphonates mechanismsofaction AustPrescr2000 23 130 2 双膦酸盐 增加BMD 6 7 预防椎体骨折 50 预防非椎体骨折 50 阿仑膦酸盐70mg口服每周一次唑来膦酸盐5mg静脉滴注每年一次 降钙素 能明显缓解疼痛 最适用于骨质疏松骨折急性期合并明显疼痛者 降钙素类制剂有2种 鲑鱼降钙素 密钙息鳗鱼降钙素 益盖宁 降钙素与骨质疏松 降钙素有效增加BMD 1 5 3 能预防脊椎骨折 30 40 可能预防非脊椎骨折快速有效缓解骨痛密盖息200IU喷鼻 日益盖宁20U肌注 周 鲑鱼降钙素与鳗鱼降钙素的比较 降钙素类 LyritisG
7、P etal ActaOrthopScandSuppl 1997 275 112 114 CranneyA etal EndocrRev 2002 23 540 551 ClissoldSP etal DrugsAging 1991 1 405 423 InzerilloAM ZaidiM HuangCL Thyroid 2002 12 791 798 孟迅吾等 中华内分泌代谢杂志 1993 9 155 157 密盖息说明书 益盖宁说明书 降钙素欧洲人用药品委员会 CHMP 调查结论 2012年7月20日 由于降钙素鼻喷剂长期治疗骨质疏松症患者获益未显著高于风险 因此CHMP宣布鼻喷剂撤出欧洲
8、市场 同时CHMP肯定了降钙素注射或输注剂型在以下适应症应用的获益大于风险 预防急性制动引起的急性骨丢失 如近期骨质疏松骨折的患者 建议治疗时间为2周 最长疗程4周 治疗Paget s病 降钙素应限于对替代疗法无效或不适合其他治疗的二线使用 除特殊情况可延长至6个月外 正常情况下治疗时长不应超过3个月 如果考虑潜在获益超过风险 可以间断重复给予 肿瘤引起的高钙血症 http www emea europa eu ema index jsp curl pages medicines human public health alerts 2012 07 human pha detail 00006
9、5 jsp mid WC0b01ac058001d126 雌激素类 Estrogen 适应证 60岁以前的围绝经和绝经后妇女 特别是有绝经期症状 如潮热 出汗等 及有泌尿生殖道萎缩症状的妇女 Estrogens mechanismofactioninbone Estrogens CytokinesRANK L CytokinesIL 1 TNF aIL 6 TGF b apoptosisTGF Precursor Osteoblast Precursor Osteoclast osteoblast osteoclast 建议激素补充治疗遵循以下原则 1 明确的适应证和禁忌证 保证利 弊的基础
10、2 绝经早期开始用 60岁 收益更大 风险更小 3 应用最低有效剂量 4 治疗方案个体化 5 局部问题局部治疗 6 坚持定期随访和安全性监测 尤其是乳腺和子宫 7 是否继续用药应根据每位妇女的特点每年进行利弊评估 关于雌激素安全性的关注 激素治疗与子宫内膜癌单纯补充雌激素增加子宫内膜癌的风险合用孕激素风险不再增加激素治疗与乳腺癌仍有争议 1 1000 年激素治疗与心血管病风险不用于心血管病预防没有心血管病危险因素妇女 60岁以前开始激素治疗 可能有保护作用已有危险因素或大于60岁 没有保护作用 关于雌激素安全性的关注 激素治疗与血栓轻度增加血栓风险血栓是口服激素治疗的禁忌症非口服制剂需临床试验
11、验证激素治疗与体重增加大剂量钠水潴留低剂量不会增加体重 改善骨骼及心脏健康情况 骨骼 心脏 乳房 子宫 不会影响乳房及子宫 于已停经妇女针对需要部位 在骨骼及对胆固醇产生与雌激素类似作用 SelectiveEstrogenReceptorModulatorSERM Raloxifene雷洛昔芬 HT利与弊再评估 风险乳腺癌心脏事件 绝经早期 中风血栓和栓塞老年痴呆 受益绝经症状泌尿生殖道萎缩骨质疏松结肠癌 PTH及其类似物 促进骨形成类药物增加骨密度的效果显著 9 13 显著地降低椎体和非椎体骨折适应于较为严重的骨质疏松患者应于时间通常小于20个月特立帕肽20 g每日一次 ih 64 Year
12、 OldWoman ReproducedfromJBoneMinerRes 2001 16 1846 1853withpermissionoftheAmericanSocietyforBoneandMineralResearch 治疗前 治疗后 小剂量 间歇使用PTH治疗 骨质疏松症治疗新 锶 路 欧思美 雷奈酸锶 改善骨微观 提高骨强度 雷奈酸锶 增加骨量降低椎体骨折降低非椎体骨折 含髋部 雷奈酸锶2克 日 口服 维生素K2 四烯甲萘醌 商品名 固力康通用名 四烯甲萘醌英文 menatetrenone性状 软胶囊 内容物为微黄色或黄绿色油状液和半固体规格 15mg适应症 用于提高骨质疏松症患
13、者的骨量禁忌 不能与华法林合用用法用量 1日3次 一次一粒饭后半小时服用价格 99元 盒 30粒 盒 原发性骨松用药选择 药物作用强度年龄段骨质疏松程度 基于关键临床试验的有效数据 防治骨质疏松症的药物 OsteoporosispreventionT score 1to 2 5 OsteoporosistreatmentwithorwithoutpreviousfractureT score 2 5 Osteoporosistreatmentwithmultiplefracturesandatriskforhipfracture 5055606570758085 Raloxifene 年龄 y
14、ears HRT TherapeuticManagementofPostmenopausalOsteoporosis PTH Short termvasomotorsymptommanagement Bisphosphonates Lower Higher 2 5 BMD T score Bisphosphonates OsteoporosisTherapyAlgorithmPostmenopausalWomen 骨质疏松药物有可靠安全数据的最长用药时间 1 双膦酸盐 阿仑膦酸钠10年以上唑来膦酸 密固达 6年2 降钙素 鲑鱼降钙素 密钙息6月鳗鱼降钙素 益盖宁3年以上3 雌激素 60岁以前4
15、 甲状旁腺激素 PTH 少于2年 骨质疏松药物有可靠安全数据的最长用药时间 5 选择性雌激素受体调节剂类SERMs8年6 雷奈酸锶 10年8 维生素K2 四烯甲萘醌 4年 治疗中需注意的小问题 1 有肾结石 肾钙化 不用钙和维生素D用药前 用药中常规B超2 24小时尿钙高 大于350mg 8 75mmol 调整钙和维生素D用量CalciumCitrate柠檬酸钙3 血钙高不用钙和维生素D PTH 治疗中需注意的小问题 4 骨折愈合期尽量不用抑制骨吸收强的药 如双膦酸盐 治疗中需注意的小问题 5 有血栓发生风险时不用 血栓史 血栓家族史 血栓倾向 制动者等 雌激素雷洛昔芬雷奈酸锶准备坐长途飞机前
16、停用3天以上用药 治疗中需注意的小问题 6 被强调需要计算Ccr的药 静脉输注的双膦酸盐 肌酐清除率 35mL min不用甲状旁腺激素 肌酐清除率 30mL min不推荐使用锶盐 肌酐清除率 30mL min不推荐使用 治疗中需注意的小问题 7 口服药被强调的服用时间 口服双膦酸盐 餐前半小时锶盐 睡前服用 最好在进食2小时之后维生素K2 四烯甲萘醌 饭后服用 空腹服用时吸收较差 必须饭后服用 治疗中需注意的小问题 7 双膦酸盐用药前要问的病史 口服双膦酸盐 有胃及十二指肠溃疡 返流性食道炎者不用 预防下颌骨坏死 患有严重口腔疾病或需要接受牙科手术的患者不建议用 如正在服用者可停药半年以后或骨吸收生化标志物达到正常水平才施行手术 而且手术后至少停用双膦酸盐3个月 三 抗骨质疏松药物临床关注问题 同时联合 钙剂及维生素D可以与其他药物联合 不建议同时应用相同作用机制的药物 同时应用双膦酸盐及甲状旁腺激素制剂 不能取得加倍的疗效 骨质疏松和骨矿盐分会 原发性骨质疏松症诊疗指南 2011年 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 2011 4 1 2 17 三 抗骨质疏松药物临床关注问题 序
