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1、许老师复习重点一、名词解释：1、药物毒理学：研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科，它也是药理学研究不可缺少的内容之一。 是研究药物对生命有机体有害作用的科学 是毒理学的分支学科之一 是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关和交叉的药学边缘学科。2、毒物：指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。3、终毒物：是指与内源性靶分子反应或严重地改变生物学环境、启动结构和功能而表现出毒性的物质4、治疗指数：药物的LD50和 ED50的比值称为治疗指数 (therapeutic index,TI），
2、用以表示药物的安全性。TI= LD50/ ED50 此值越大越安全。但仅仅用TI来判断两个药物的安全性并完全可靠（参见P4）5、毒性反应：在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时对机体的危害性的反应。如异烟肼肝损伤；氯霉素灰婴综合征等. 6、毒代动力学（TK）：运用药代动力学的原理和方法，定量地研究毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程及其特点, 进而探讨药物毒性发生和发展规律性的一门学科。7、半数致死量（LD50)：指化学物质能引起50%动物死亡的剂量。8、安全范围（MOS）：LD5和ED95 的比值，称作安全范围。 MOS=LD5/ED95 越大越安全9、最大耐受量(MT
3、D)：又称最大耐受浓度，指药物在除急性毒性动物实验外的实验（短期重复实验、亚慢性毒性试验、慢性毒性实验）中不引起实验动物死亡的最大剂量或浓度。10、停药反应：长期用药因减量太快或突然停药时引起的不良反应，包括“反跳现象”（原病复发或加重）及“停药症状”(病人出现一些原来疾病没有的症状)。11、镇痛剂肾病：非甾体抗炎药物能抑制肾脏前列腺素合成，降低肾血流量，影响肾功能，严重时导致不可逆的肾毒性，称为“镇痛剂肾病”。 二、简答题1. 药物毒理学的基本目的是什么？q 指导临床合理用药q 指导药物合成q 降低药物的毒副作用q 减少因毒性导致的新药研发失败2、药物(毒物)在组织中的储存部位有哪些？举例说
4、明。1、血浆蛋白作为贮存库：甲苯磺丁脲、华法林 2、肝和肾作为贮存库：金属离子镉、铅，有机酸类3、脂肪组织作为贮存库：如硫喷妥、DDT 4、骨骼组织作为贮存库：如四环素、氟喹诺酮类等3. 简述药物导致毒性作用的四个作用步骤（一）药物到达靶组织 (二)与靶器官相互作用 （三）细胞功能失调导致的毒性(见教材) (四) 修复不全或错误修复 (见教材)5、简述药物/毒物引起肝细胞坏死的机制有哪些？举例药物。（1）肝细胞膜脂质过氧化：如CCl4、对乙酰氨基酚氧自由基与生物膜多不饱和脂肪酸的侧链及核酸等大分子物质起脂质过氧化反应，使细胞膜的流动性和通透性发生改变，最终导致细胞结构和功能的改变。如CCl4等
5、化学毒物的细胞色素P-450系统作用下，产生三氯甲烷自由基，后者可使细胞膜或亚细胞膜脂质发生过氧化，引起膜通透性增加，最终导致细胞死亡。（2）与生物大分子结合：如抗肿瘤药、，可与生物大分子如蛋白质、核酸、不饱和脂质发生共价结合，使生物大分子功能丧失，导致细胞死亡。（3)免疫反应：如氟烷引发的肝炎样综合征，系氟烷在P450作用下形成三氟乙酰基，三氟乙酰基和肝内蛋白结果，形成新抗原，激发机体产生抗体，激发免疫反应所致。（4）钙内环境平衡失调：铅、镉等重金属1）细胞内Ca2+持续升高对细胞能量平衡产生不良的影响2)高Ca2+水平可激活降解蛋白质、磷脂和核酸的水解酶3)高Ca2+ 引发活性氧（ROS）
6、的过度产生（5)影响肝细胞呼吸链中酶蛋白的合成：如化学毒物肝脏线粒体DNA（mtDNA）编码电子传递链所需的酶蛋白；某些化学毒物可插入mtDNA 链中，使其错误编码呼吸链中酶蛋白，或终止其酶蛋白合成，导致肝细胞呼吸链中酶蛋白的合成发生障碍，肝细胞内呼吸停止，细胞死亡。6、常见的药源性血液病类型哪些？（一）再生障碍性贫血再生障碍性贫血(简称再障)，是由多种原因引起的骨髓干细胞、造血微环境损伤以及免疫机制改变，导致骨髓造血功能衰竭，出现以全血细胞减少为主要表现的疾病。症状：全血细胞(红细胞、粒细胞、血小板)减少为主要临床表现。其病理变化主要为红骨髓的脂肪化，即原来有造血功能的红骨髓被脂肪所取代。两
7、种类型1、和剂量有关系药物毒性作用，达到一定剂量就会引起骨髓抑制，一般是可逆的。如阿糖胞苷、甲氨蝶呤、白消安、亚硝脲类、苯妥英钠、吩噻嗪、硫尿嘧啶及氯霉素 等，均也可以引起与剂量有关的骨髓抑制。2、和剂量关系不大 多系药物的过敏反应，常导致持续性再障。常见的有氯霉素、阿的平、三甲双酮、保泰松、氨基比林、炎痛喜康、磺胺、甲砜霉素、甲亢平、他巴唑、氯磺丙脲等。药源性血细胞减少的机制：可逆性血细胞减少药物可呈剂量依赖性地抑制骨髓线粒体蛋白质的合成，降低铁螯合酶活性，阻碍血红蛋白的合成以及幼红细胞生成、抑制粒细胞、血小板的生成。特异质性或过敏性反应表现为与剂量无关的不可逆的全血细胞减少，可能与DNA合
8、成障碍或造血干细胞受损有关。存在遗传性体质异常，以致骨髓造血多能干细胞出现某种代谢缺陷。（二）白细胞减少或粒细胞缺乏症 外周血白细胞总数持续低于4109L，称为白细胞减少症。白细胞减少症最常见是由中性粒细胞减少所致。当中性粒细胞低于1.8-2.0109/L时，称粒细胞减少症。减少至低于0.5-1.0109/L时，称粒细胞缺乏症，常伴有严重的难以控制的感染。 药源性白细胞减少的机制：发生与剂量有关,系细胞毒性所致。药物直接损伤造血干细胞或阻碍幼粒细胞DNA的合成，抑制幼粒细胞的分裂、增殖，引起粒细胞成熟障碍。当达到一定剂量就可以造成骨髓抑制。 其发生与剂量无明显关系，属于免疫反应。药物作为半抗原
9、与粒细胞蛋白质结合变为完全抗原，并刺激抗体产生，进而使粒细胞凝集而致病。（三）药源性血小板减少症 临床上,药物引起病人血小板的改变较为常见,轻者表现为皮肤黏膜出血,重者可引起脑出血,甚至死亡。药源性血小板减少的机制：由免疫机制所致药物作为半抗原与机体蛋白结合为全抗原，接触一段时间后产生变态反应，使外周血小板破坏增加。由于骨髓巨噬细胞中毒引起血小板减少 通常在用药一段时间的数日至数月后发生，少数患者药物能在人体内长期滞留，因此可以在末次用药后数周或数月才发病。（四）药源性溶血性贫血药源性溶血性贫血系指由于药物的作用使红细胞破坏加速，而导致的贫血。 药物毒性多为免疫反应所致。药源性溶血性贫血的机制
10、：免疫复合物型： 药物(奎宁、奎尼丁、非那西丁、对氨基水杨酸等 )作为半抗原，与血清蛋白质结合形成抗原，刺激抗体(IgM或IgG)产生，药物与抗体牢固地形成免疫复合物，并吸附在红细胞膜表面上，激活补体引起溶血，称免疫复合物型。半抗原细胞型 药物(如青霉素类)作为一种半抗原，与红细胞膜及血清内蛋白形成完全抗原，所产生的抗体与吸附在红细胞上的药物发生反应，不需补体参与下，即可导致红细胞破坏。 自身免疫型： 又称甲基多巴型溶血性贫血。主要由于服用甲基多巴后引起溶血性贫血，其发病机理并不明确，一般在用药3-6月后发生溶血表现。遗传缺陷型（图示） 红细胞中葡萄糖磷酸脱氢酶（G6PD）的缺乏，红细胞中GS
11、H降低导致高铁血红蛋白症，引发溶血。如蚕豆病、伯氨喹。 氧化溶血硫化血红蛋白（(sulfhemoglobin）的产生是该类药物毒性的共性。正常人血液中不含有硫化血红蛋白，也不存在于红细胞中。血红蛋白被氧化后 还可进一步硫化成硫化血红蛋白，有些人服用磺胺类或非那西丁等药物后，血液中可出现一种呈绿棕色的硫化血红蛋白，并可能伴有溶血。（五）其它药物性血液病有些药物可通过抑制DNA合成而致病，如通过抑制二氢叶酸还原酶抑制叶酸代谢、抑制对维生素B12的吸收利用或直接抑制核酸合成，引起巨细胞性贫血。一些抗肿瘤药物或放射性同位素可引起白血病。7、肝毒物按照其毒性机制可为哪几类？举例药物。1、体质依赖性肝毒物
12、：多见于药物，如磺胺、异烟肼。2、真性肝毒物：多见化学物，个别药物。直接肝毒物：如对乙酰氨基酚、异烟肼等如乙酰氨基酚、异烟肼等，可通过肝脏细胞色素P450酶系代谢产生亲电子基、自由基、氧自由基等产物，与肝细胞大分子蛋白质形成共价结合，使细胞结构和功能破坏，导致肝细胞膜脂质过氧化、膜蛋白变形、膜结构破坏，细胞死亡。间接肝毒物：如抗肿瘤药等如四环素、甲氨喋呤、巯嘌呤等，可干扰细胞酶活性从而导致细胞内物质代谢紊乱的化学物，或其代谢产物能与细胞内生物大分子结合，使细胞功能发生变化的化学物。8、药物性肝损伤类型有哪些？一、肝细胞死亡(hepatocyte death )1、细胞坏死 (necrosis)
13、 ：细胞的被动病死，称作“细胞他杀”。细胞形态学表现为核与线粒体肿胀，细胞的质膜崩解（细胞膜、细胞器膜、核膜等），结构自溶，并引发急性炎症反应。药/毒物引起肝细胞坏死的机制：2、肝细胞凋亡(apoptosis)：一种由基因控制的细胞自主性死亡方式“细胞自杀”。表现为分散的单个细胞坏死或小灶状坏死。某些药物作用下可出现肝细胞的凋亡，如抗肿瘤药。但药物毒性和凋亡的关系研究的较少。二、脂肪变性（steatosis)正常肝脂质含量小于肝重量的5%。当肝脏脂质代谢紊乱，表现为脂肪肝(fatty liver)。肝脂肪变时脂肪以脂滴的形式在细胞质中。药/毒物引起肝细胞脂肪变性的机制：运脂蛋白合成减少，以致不
14、能将脂肪运输出去，造成脂肪在肝细胞内堆积。如四环素、止痛药、抗生素或抗结核药等，可破坏内质网结构或抑制某些酶的活性，使脂蛋白及组成脂蛋白的磷脂、蛋白质等的合成发生障碍所致。脂肪酸的氧化障碍 如丙戊酸钠等损伤线粒体，使脂肪酸的氧化降低，未被氧化的脂肪酸可酯化未甘油三酯，以脂质小滴的形式堆积在细胞质中。甘油三酯合成过多：如乙醇诱发甘油三酯合成酶，使甘油三酯合成过多。脂质氧化损害三、胆汁瘀积（cholestasis) 肝对化合物的一种急性毒性反应，可表现为胆汁形成减少，胆汁分泌与排泄受阻，胆盐和胆红素在血清中含量增加。如红霉素、氯霉素、磺胺类、硝酸呋类、对氨基水杨酸类、灰黄霉素药物/毒物引起肝脏胆汁
15、瘀积的机制：1、药/毒物损伤肝细胞膜的功能。2、药/毒物在胆管内沉淀，阻塞胆管。 3、药/毒物影响使得胆管壁上皮细胞通透性降低。四、肝纤维化与肝硬变肝硬化：是慢性肝损伤的最后阶段，主要表现为肝脏全面性的纤维化合并节结形成。如甲氨蝶呤、异烟肼、-甲基多巴、甲苯磺丁脲、乙胺碘呋酮等，可导致药物性肝炎，最后发展为肝硬化。药物/毒物引起肝纤维化的机制：肝细胞坏死后，细胞被分解、吸收，成纤维细胞增生，合成胶原增多，胶原沉积形成纤维化；肝细胞受损后，激活Ito细胞，变成肌成纤维细胞（myofibroblast），最后成为纤维细胞，胶原合成增多；或Ito细胞DNA复制和增殖功能增强，细胞数量增加，肝内纤维增生，导致肝纤维化。药物或炎症反应反复刺激下，纤维组织逐渐增多，纤维组织形成独立的细胞墙。 五、肝血管损伤抗肿瘤药达卡巴嗪、口服避孕药等，可损伤肝脏内的血管内皮细胞，导致血流受阻，组织缺氧、坏死。六、肿瘤 肝良性或恶性肿瘤，少见。如雄性激素药物、甾体类避孕药、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴比妥等。9、药物肾损害机制主要有哪几方面？（一）细胞
