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1、1 第四章第四章 药品研制与生产管理药品研制与生产管理 10 11 分 药品研制与注册管理 5 7 分 药品生产管理 4 5 分 一 药品研制与注册管理 一 药品研制与注册管理 5 75 7 分 分 1 药品研制与质量管理规范 1 药物临床试验的分期和目的分期和目的 临床试验分为 期 各期临床试验的目的和主要内 容如下 期临床试验是初步初步的临床临床药理学及人体安全性安全性评价试验 观察人体对于新药的耐受程度和药代动力 学 为制定给药方案提供依据 病例数为 20 30 例 期临床试验是治疗作用初步初步评价阶段 其目的是初步评价药物对目标适应症患者患者的治疗治疗作用和安全 性 此阶段的研究设计可
2、以根据具体的研究目的 采用多种形式 包括随机盲法对照临床试验 病例数应 不少于 100 例 期临床试验是治疗作用确证确证阶段 其目的是进一步进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性 评价利益与风险关系 最终为药物注册申请注册申请的审查提供充分依据充分依据 试验一般应为具有足够样本量的随机盲 法对照试验 根据不同的病种和剂型要求 病例数不得少于 300 例 期临床试验是新药上市后新药上市后的应用研究阶段 其目的是考察在广泛使用广泛使用条件下的药物的疗效和不良反疗效和不良反 应应 评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等 病例数不少于 2000 例 生物等效性试验 是
3、比较同一种药物同一种药物的相同或者不同剂型的制剂 在相同的试验条件相同的试验条件下 其活性成份 吸收程度和速度吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验 一般为 18 24 例 一般仿制药仿制药的研制需要进行生物等效性试 验 2 药物非临床研究质量管理规范和药物临床试验质量管理规范的基本要求 实施 药物非临床非临床研究质量管理规范 GLP 是为了保证药品非临床非临床研究质量 确保试验资料的真实 性 完整性及可靠性 药物临床试验包括新药临床试验临床试验 含生物等效性试验 和上市后的 期临床试验 药物临床试验必须 实施 药物临床试验质量管理规范 GC CP 2 药品注册管理和审评审批制度改革 1 药品
4、注册和药品注册申请的界定 药品注册 是指国家国家药品监督管理部门据药品注册申请人的申请 依照法定程序 对拟上市拟上市销售药品 的安全性 有效性 质量可控性等进行审查安全性 有效性 质量可控性等进行审查 并决定是否同意其申请的审批过程 药品注册申请 包括新药新药申请 仿制药仿制药申请 进口药品进口药品申请及其补充补充申请和再注册再注册申请 新药申请 新药新药由现行的 未曾在中国境内上市销售的药品 调整为 未在中国境内外境内外上市销售的药品 根据 物质基础的原创性和新颖性 将新药分为创新创新药和改良改良型新药 仿制药仿制药申请 仿制药由现行的 仿已有国家标准的药品 调整为 仿与原研药原研药品质量和
5、疗效质量和疗效一致的药 品 但生物制品生物制品按照新药新药申请的程序申报 进口药品申请 是指在境外生产境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请 申请进口的药品 应当获得 境外制药厂商所在生产国家所在生产国家或者地区的上市许可 未在生产国家或者地区获得上市许可 但经国家经国家食品药 品监督管理局确认该药品安全安全 有效而且临床需要有效而且临床需要的 可以批准进口 进口分包装进口分包装的药品也应当执行进口药 品注册标准 进口药品分包装 是指药品已在境外完成最终制剂最终制剂生产过程 在境内由大包装大包装规格改为小包 装规格 或者对已完成内包装的药品进行外包装外包装 放置说明书 粘贴标签等 补充申请
6、 是指新药申请 仿制药申请或者进口药品申请经批准后 改变改变 增加或者取消增加或者取消原批准事 2 项或者内容的注册申请 再注册申请 是指药品批准证明文件有效期满后有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请 2 药品注册管理机构 国家国家药品监督管理部门主管全国药品注册工作 负责对药物临床临床试验 药品生产和进口生产和进口进行审批 省省级药品监督管理部门受国家药品监督管理部门委托 对药品注册申报资料资料的完整性 规范性和真实 性进行审查 并对试验现场现场进行核査核査 药品检验检验机构负责对注册药品进行质量标准复核复核 化学药品新注册分类共分为 5 个类别 1 类 境内外境内外均未上市的
7、创新创新药 指含有新新的结构明确的 具有药理作用的化合物化合物 且具有临床价值临床价值的 药品 含有新的结构明确的 具有药理作用的化合物的新复方制剂新复方制剂 按照新注册分类 1 进行申报 创新 药 2 类 境内外均未上市的改良型改良型新药 指在已知活性成分的基础上 对其结构 剂型 处方工艺 给药 途径 适应症等进行优化优化 且具有明显明显临床优势的药品 改良新药 3 类 境内申请人仿制仿制境外上市但境内未上市境内未上市原研药品的药品 首仿药 4 类 境内申请人仿制仿制已在境内上市原研药品的药品 该类药品应与原研药品的质量和疗效一致 普 通仿制药 原研药品原研药品指境内外首个首个获准上市 且具
8、有完整和充分的安全性 有效性数据作为上市依据的药品 申请注册的仿制药应与原研药品的质量和疗效一致 没有达到与原研药质量与疗效一致的 不予批准 5 类 境外上市境外上市的药品申请在境内上市 进口药 3 开展药品上市许可持有人制度试点 国务院在十个省 直辖市开展药品上市许可持有人上市许可持有人制度试点 允许药品研发机构和科研人员药品研发机构和科研人员取得药品 批准文号 对药品质量质量承担相应责任责任 持有人不具备相应生产资质的 需委托委托试点行政区域内具备资质具备资质的药品生产生产企业生产批准上市的药品 授权的试点期限为三三年 4 特殊审批的有关规定 励研究创制新药 对创制创制的新药 治疗疑难危重
9、疑难危重疾病的新药实行特殊特殊审批 特殊审批 未在国内上市未在国内上市销售的从植物 动物 矿物等物质中提取的有效成份有效成份及其制剂 新发现的药药 材材及其制剂 未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂 生物制品生物制品 治疗艾滋病 恶性肿瘤 罕见 病等疾病且具有明显明显临床治疗优势治疗优势的新药 治疗尚无有效治疗手段尚无有效治疗手段的疾病的新药 加快审评审批 临床急需临床急需新药 防治艾滋病 恶性肿瘤 重大传染病和罕见病等疾病的创新药注册申请 儿童儿童用药注册申请 老年人老年人特有和多发疾病用药注册申请 列入国家科技重大专项重大专项和国家重点研发计划的药品注册申请 使用先进技术 创新治疗手段
10、具有明显治疗优势的临床急需明显治疗优势的临床急需用药注册申请 转移到中国境内生产的创创 新药新药注册申请 申请人在欧盟 美国同步申请同步申请并获准开展药物临床试验的新药临床试验申请或在中国境 内用同一生产线同一生产线生产并在欧盟 美国同步申请上市同步申请上市且已通过其药品审批机构现场检查的药品注册申请 临床急需且专利到期前且专利到期前 3 3 年年的药品临床临床试验申请和专利到期前前 1 1 年年的药品生产生产申请 5 药品批准文件 药品批准文号的格式为 国药国药准字 H H Z Z S S J J 4 位年号 4 位顺序号 其中 H 代表化学药品 Z 代 表中药 S 代表生物制品 J 代表进
11、口药品分包装 进口进口药品注册证 证号的格式为 H H Z Z S S 4 位年号 4 位顺序号 医药医药产品注册证 证号的格式为 H Z S C C 4 位年号 4 位顺序号 其中 H 代表化学药品 Z 代 表中药 S 代表生物制品 对于境内分包装用大包装大包装规格的注册证 其证号在原注册证号前加字母 B B 新药证书新药证书号的格式为 国药证证字 H Z S 4 位年号 4 位顺序号 其中 H 代表化学药品 Z 代表中 药 S 代表生物制品 3 国家药品监督管理部门核发的药品批准文号 进口药品注册证 或者 医药产品注册证 的有效期有效期 为为 5 5 年年 有效期届满 需要继续生产或者进口
12、的 申请人应当在有效期届满前 6 个月申请再次注册 6 新药监测期 根据保护公众健康健康的需要 可以对批准生产的新药新药品种设立不超过 5 5 年年的监测期 对该新药的安全性 继续进行监测 监测期内的新药 国家国家药品监督管理部门将不再受理其他企业生产 改变剂型和进口该药 的申请 药品生产企业应当经常考察处于监测期内的新药的生产工艺 质量 稳定性 疗效及不良反应等工艺 质量 稳定性 疗效及不良反应等 情况 情况 并每年向所在地省级药品监督管理部门报告 7 对已上市的仿制药仿制药开展一致性评价的规定 对已经批准上市的仿制药 包括国产仿制药 进口仿制药和原研药品地产化品种 按与原研原研药品质 量和
13、疗效一致的原则 分期分批进行质量一致性评价 仿制药仿制药生物等效性试验由审批制改为备案制备案制 生物等效性试验用样品的处方 工艺 生产线应与商业商业 化生产化生产保持一致 通过质量一致性评价的 由国家国家药品监督管理部门向社会公布 允许其在说明书和标签说明书和标签上予以标注标注 并在临床应用 招标应用 招标采购 医保医保报销等方面给予支持 同品种药品通过一致性评价的生产企业达到 3 3 家家以上的 在药品集中采购等方面不再选用不再选用未通过一致 性评价的品种 3 药品再评价 国务院药品监督管理部门 组织药学 医学和其他技术人员 对新药新药进行审评审评 对已经 批准生产的药品进行再评价 国务院药
14、品监督管理部门对已批准生产 销售的药品进行再评价再评价 根据药品再评价结果 可以采取责 令修改修改药品说明书 暂停暂停生产 销售和使用的措施 对不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品 应 当撤销撤销该药品的批准证明文件 国务院药品监督管理部门对已经批准生产或者进口的药品 应当组织调查 对疗效不确 不良反应大 或者其他原因危害人体健康的药品 应当撤销批准文号或者进口药品注册证书 已被撤销批准文号或者进 口药品注册证书的药品 不得生产或者进口 销售和使用 已经生产或者进口的 由当地药品监督管理部 门监督销毁或者处理 二 药品生产管理 二 药品生产管理 4 54 5 分 分 1 药品生产许可 1
15、药品生产许可的申请和审批 开办药品生产企业 须经企业所在地省级省级药品监督管理部门批准并发给 药品生产许可证 无 药 品生产许可证 的 不得生产药品 开办药品生产企业 应当符合国家制定的药品行业发展规划行业发展规划和产业政 策 同时具有开办药品生产企业必须具备的条件 具有依法经过资格认定的药学技术人员 工程技术人员及相应的技术工人 具有与其药品生产相适应的厂房 设施和卫生环境厂房 设施和卫生环境 具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验质量检验 的机构 人员以及必要的仪器设备 具有保证药品质量的规章制度 省级食品药品监督管理部门应当自收到申请之日起 3030 个工作日个工作日内 作出决定 药品
16、生产企业将部分生产车间分立 形成独立药品生产企业的 应按规定办理 药品生产许可证 新开办新开办药品生产企业 药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的 应当自取得药品生产证药品生产证 明文件明文件或者经批准正式生产之日起 3030 日日内 按照规定要求申请 药品生产质量管理规范 认证 2 药品生产许可证管理 药品生产许可证 分正本和副本 具有同等法律效力 有效期为五年五年 药品生产许可证 有效期 届满 需要继续生产药品的 持证企业应当在许可证有效期届满前 6 6 个月个月 按照规定申请换发 药品生产 4 许可证 药品生产企业终止生产药品或者关闭的 由原发证机关缴销缴销 药品生产许可证 并通知工商部门 药品生产许可证 遗失遗失 药品生产企业应当立即向原发证机关申请补发补发 并在原发证机关指定的媒 体上登载遗失声明声明 原发证机关在企业登载遗失声明之日起满 1 1 个月个月后 按照原核准事项在 1010 个工作日个工作日内 补发 药品生产许可证 新版的 药品生产许可证 自 2016 年 1 月 1 日起启用 有效期与原证一致 药品生产许可证 编号 格式为 省份简称 四位年号 四位顺序号
