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1、非小细胞肺癌脑处理 傅小龙复旦大学附属肿瘤医院2013年12月22日 脑转移是非小细胞肺癌常见临床现象7 10 诊断时伴有脑转移20 40 在疾病的不同阶段出现脑转移一旦脑转移对生活质量影响大脑转移的治疗总体水平仍较差脑对放射线耐受性低一些新药的有效性提高 NSCLC的PCI局部晚期晚期晚期NSCLC伴脑转移的初次治疗1 1 3个脑转移灶2 多发性脑转移软脑膜转移 1 JClinOncol1995 13 1880 92 2 Cancer1999 77 2393 9 3 Cancer2001 92 160 4 4 JClinOncol1999 17 2700 9 5 JClinOncol2001
2、 19 1344 96 Cancer2001 91 2394 400 新辅助化疗 放疗 手术或根治性化放疗综合性治疗IIIa IIIbNSCLC的脑转移 CT化疗RT放疗OP手术 序贯 同步 1 JAmMedAssoc1981 245 469 722 IntJRadiatOncolBiolPhys1991 21 637 43 3 JNeurooncol1984 2 253 94 CancerTherap1998 1 229 36 局部晚期NSCLC脑预防性放疗的前瞻性研究结果 局部晚期NSCLC脑预防性放疗的临床III期研究 RTOG0214 IIIa或IIIb根治性治疗取得CR PR或SD者
3、 分层随机 临床分期 IIIa IIIb 病理类型 鳞癌 非鳞癌 治疗 手术 非手术 PCI30Gy 15F 3W 观察组 PCI的开始时间 根治性治疗后16周内观察指标 OS计划入组 1058例 实际入组356例 因为入组慢而提前终止 JClinOncol201129 272 278 356例患者中340例可以进行疗效评价 结论 PCI能降低局部晚期患者的脑转移发生率 但不能提高生存疗效 PCI 依据肿瘤生物学特性选择脑转移高危人群依据治疗选择性来筛选脑转移的高危人群 脑转移发的高危险因素 腺癌和大细胞癌多于鳞癌T4多于N2 3 N2多于N0纵隔淋巴结为大块病灶者 直径 2cm 女性多于男性
4、生存期长者 WhomaybenefitfromPCIamongststageIIINSCLCpatients 病人 200例III期入组 IIIa 47 5 IIIb52 5 腺癌27 鳞癌48 5 其他24 5 结果 中位随访时间15个月 2年OS35 2年脑转移发生率为23 年轻 60岁 多见 腺癌多见年轻 腺癌者脑转移发生率 53 3 结论 脑转移发生高危因子为年轻和腺癌 有必要对这类人群探索PCI价值 JBUON201318 2 453 8 IdentificationofsubgrouppatientswithstageIIIB IVNSCLCathigherriskforbrain
5、metastases 目的 寻找脑转移发生的高危因子材料和方法 2006年1月到2011年11月连续性596例入组 I IV 其中IIIB IV期 482例结果 36 患者在疾病某一阶段出现脑转移女性 60和腺癌易发生脑转移不同危险组别脑转移率为 14 59 脑转移风险 年轻腺癌显著大于年龄大鳞癌者结论 此结果有助于早期发现脑转移高危人群 LungCancer201382319 23 GenomiccopynumberalterationsassociatedwiththeearlybrainmetastasisofNSCLC 18例NSCLC伴脑转移 腺癌12 鳞癌6 原发和脑转移灶应用探针
6、技术检测基因拷贝数目变化 chromosomalcopynumberalterations CNA 肺腺癌 增高 3q 5p 5q 6p 8q 9p 11p 15q 17q缺失 10q 22q肺鳞癌 增高 4q 12q缺失 9q肺腺癌 5q35 10q23and17q23 24 区域拷贝数目变化与脑转移早期发生高度相关 IntJOncol201241 6 2013 20 SNPsintheTGF signalingpathwayareassociatedwithincreasedriskofbrainmetastasisinpatientswithNSCLC 检测了TGF 信号传导途径上13个
7、基因的33个SNP161例病人入组 39 为IIIb或IV 初次诊断后24个月 60例出现脑转移 16例诊断时就存在 与脑转移发生相关GG表型 rs12913975 SMAD6 TT表型 rs4760259 INHBC PLoSOne2012 7 12 e51713 AssociationsbetweenSNPinthePI3K PTEN AKT mTORPathwayandIncreasedRiskofBrainMetastasisinPatientswithNSCLC 目的 观察PI3K PTEN AKT mTOR信号传导途径的SNP状态与脑转移发生风险相关性能材料和方法 外周血检测 PI
8、K3CA PTEN AKT1 AKT2 andFRAP1 基因16个位点的SNP状态 315例入组结果 GT GGgenotypeofAKT1 rs2498804 CT TTgenotypeofAKT1 rs2494732和AG AAgenotypeofPIK3CA rs2699887 这些SNP与脑转移发生风险相关结论 第一次提出mTOR信号传导途径SNP与脑转移发生相关 需要在今后研究中验证和据此进行分层进行预防脑转移的研究 ClinCancerRes2013Nov15 19 22 6252 60 Riskfactorsofbrainmetastasesincompletelyresect
9、edpathologicalstageIIIA N2NSCLC 217例中53例出现脑转移非腺癌同时转移淋巴结于受检淋巴结率 0 者 5年累积脑转移率 57 3 RadiatOncol20127 119 TKI治疗NSCLC总体疗效 Cancer2005103 2344 48 观察了接受Gefitinib治疗有效者的治疗失败表型 1998 2002年在美国纪念医院接受Gefitinib治疗的139例晚期NSCLC进入本研究 21 15 例取得部分缓解 均为腺癌 21例有效者 初始治疗失败原因中7例为脑转移 脑实质5例 脑膜2例 7例患者中5例表现为原发灶控制 但以脑部治疗失败为表现 Erlot
10、inib与WBRT同步应用 目的 erlotinib与WBRT同步应用是否能提高生存 材料和方法 未选择人群erlotinib erlotinib WBRT erlotinib维持结果 40例入组RR86 中位OS总体 11 8MEGFRMutation已知的17例 9例 19 1M 8例 9 3M神经系统毒性和 IV级毒性无增加 3例因为皮疹而减量结论 erlotinib与放疗联合应用安全性好 即期疗效佳 未加选择人群中显示脑转移者突变比例大 JamesW Welsh JClinOncol201331 895 902 Frequentcentralnervoussystemfailureaf
11、terclinicalbenefitwithepidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitorsinKoreanpatientswithNSCLC 目的 观察TKI治疗有效人群中中枢神经系统失败表型材料和方法 回顾性分析对TKI治疗有效人群的失败表型结果 287例患者入组TKI治疗有效人群中脑转移率较高多因素分析显示 对TKI有效人群脑转移率高结论 TKI治疗有效人群中脑转移发生风险较高 需要密切随访观察 Cancer2010 116 5 1336 43 JClinOncol201129 279 286 Neurocognitivefunc
12、tion NCF Mini MentalStatusExamination MMSE ActivitiesofDailyLivingScale ADLS HopkinsVerbalLearningTest HVLT QOL EORTC QLQC30orQLQBN20结果 两组病人的生活质量无差异性 在MMSE和ADLS方面 两组间也无差异性但 在HVLT方面 患者回忆功能有明显下降 IncidenceofLeukoencephalopathyAfterWBRTforBrainMetastases 观察WBRT后脑白质病发生率2001年4月到2008年3月111例接受WBRT白质病按照CTC3
13、0标准 一旦颅内肿瘤复发和进展患者作为结尾数据中位年龄60岁 中位随访时间3 8月111例中23例出现脑白质病 I8 II7 III8 随着随访时间延长发生率增加结论 随访期 6月的脑白质病发生率为34 特别是年龄大者 因此WBRT时间剂量分割仍需要斟酌特别是对于预后较好者 IntJRadiatOncolBiolPhys 2013Apr1 85 5 1212 7 LeukoencephalopathyafterWBRTplusradiosurgeryversusradiosurgeryaloneformetastaticlungcancer 材料和方法 37例WBRT SRS 31例SRS所有
14、患者均存活 年以上MRI上观察脑白质变化 T2 FLAIR 结果 在最后的脑MRI上变化WBRT SRS97 3 25 II级 70 8 III级 SRS3 结论 单纯SRS后脑白质病发生率显著低 需要研究的是MRI所见与患者认知功能和生活质量关系 Cancer2013Jan1 119 1 226 32 IncidenceofsymptomaticbrainmetastasisfollowingradicalradiotherapyforNSCLC istherearoleforPCI 目的 观察有症状的脑转移发生水平病人 455例接受根治性放疗的I III期NSCLC进入本研究结果 6个月内
15、出现脑转移率为3 7 其中I2 8 II1 0 III5 7 在整个随访期内 中位时间16个月 有症状的脑转移发生率为7 9 结论 有症状脑转移发生率低于PCI后脑损伤水平 BrJRadiol2012Dec 85 1020 1546 50 IMRT剂量学分析 IJROBP200769589 97 根据肿瘤转移灶分布分析 只有3 3 的肿瘤转移灶位于距离海马区5mm以内 IJROBP2007 68 971 7 PCI2 5Gy F 12F海马剂量 1Gy ApracticaltechniquetoavoidthehippocampusinPCIforlungcancer RO2012102225
16、 227 脑转移治疗总体概况 单发转移或转移病灶为1 3个治疗手段 WBRT 手术 SRS多发性转移 转移灶 4个 WBRT仍为初始治疗 WBRT37 5Gy 15FSRS 24Gy 2cm 18Gy 2 3cm 15Gy 3cm 结论 WBRT SRS可作为单个转移病灶的标准治疗 可以考虑应用于2 3个转移病灶的治疗 Lancet20043631665 72 502例脑转移应用WBRT SRS治疗的多中心研究回顾性分析 SRS显著提高了RPA所有三个分级患者的治疗疗效IJROBP200151426 34 根据RPA分类 WBRT SRS与WBRT的历史对照 RTOG数据 Radiosurgeryforpatientswithbrainmetastases amulti institutionalanalysis stratifiedbytheRTOGrecursivepartitioninganalysismethod 目的 评价手术或放射外科治疗后的全脑放疗的价值 PhaseIII 材料和方法 无或有症状的脑转移 转移灶为1 3个 PS 0 2 接受手术切除或放射外科治疗后随机分为
