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1、第十七章中药安全性评价 1 对中药安全性的基本认识 1 凡是药品都有毒 中药亦不例外 中药安全无毒 的提法是不科学的 2 中药与西药相比 相对安全 低毒 对某些中药用之不当而产生的毒副反应 大惊小怪 借题发挥 禁用中药 也是不对的 2 2中药毒副作用及不良反应有上升趋势 1 中药使用范围扩大 人群增加 发生机率增大 2 中药制剂增多 经提取精制后 有效成分及有毒成分均浓集 疗效提高 毒性亦增强 3 认识提高 诊断水平提高 检出率提高 4 假冒伪劣产品 不合理用药 盲目用药 长期 大量用药增多 3 5 误导宣传 安全无毒 忽视不良反应 缺乏警惕 6 中药安全性的研究 监测 管理不够 中药毒理学尚
2、未引起应有的重视 未形成一门科学 亦未达到GLP要求 7 商业行为的干扰 药品说明书上回避毒副反应 禁忌症及警示性内容 以上原因导致中药不良反应有上升趋势 4 3中药毒副作用及不良反应的特殊性 中药 西药都是治病救人的武器 在很多方面是相同的 但中药又有一些特殊性 与西药不完全相同 1 西药多为化学纯品 作用强 毒性亦强 中药多为复方粗制剂 作用缓和 毒性较弱 2 西药成分单一 中毒作用及靶器官亦专一 中药常为多味药 多成分 中毒作用复杂 靶器官不专一 常为多器官受损 5 3 中药复方 不合理药物配伍可产生增毒作用 可产生新的有害物质 甚至数种无毒药物配伍不当 也可产生有害物质出现不良反应 4
3、 中西药并用 配伍不当 也可产生有害物质及增毒作用 5 中药成分复杂 有些成分的潜在毒性 尚无充分了解 缺乏警惕 可出现意想不到的不良反应 6 6 中药材同名异物 同物异名 不同品种产地 不同采收季节及储存条件 不同加工炮制 不同配伍 不同提取制剂工艺 不同溶媒 防腐剂 增溶剂及辅料等均可产生不同的不良反应 7 中药的农药残留 重金属 霉菌毒素等含量过高 亦可造成中毒和产生不良反应 8 中药的应用强调在中医理论的指导下 合理选方用药 但近年来中药应用广泛 特别是一些西医以及在国外 很难在中医理论指导下正确使用中药 因使用不当而产生不良反应者 亦时有耳闻 7 9 中药质量不合要求 中药材 中成药
4、 特别是中药注射剂 由于质量不合要求而产生不良反应者 占有重要比例 由于中药 特别是复方制剂 的质量标准很难达到西药 化学纯品 的要求 因而 因质量问题而发生不良反应者 尤应重视 10 近年某些商业行为 严重违反科学原则 盲目扩大适应症 长期大剂量不合理用药 或多种中西药不合理搭配用药 有意夸大疗效 隐瞒毒性及不良反应 片面强调中药 安全无毒 等 也加剧了中药不良反应的发生 8 有毒中药 一 有毒中药的概念1广义 是指一切中药或中药的偏性 2狭义 是指进入机体后 对组织器官在形态学上有损伤作用 对机体正常生理功能有某些扰乱和破坏作用中药 实际上这是一个中西医结合的概念 9 二 有毒中药的分级1
5、 古代中医对中药毒性的分级法 神农本草经 有毒 无毒 内经 大毒 常毒 小毒 本草纲目 大毒 有毒 小毒 微毒 10 2 近代中医对中药毒性的分级表11977年WHO颁布的化学物质的急性毒性分级标准 11 表2中药的毒性分级 12 1 根据中药有效量与中毒量差值的大小分级 大毒 两者之间非常接近 如砒霜中毒 两者之间相对接近 如巴豆小毒 两者之间相对较远 如川楝子无毒 两者差别很大 13 2 根据药物中毒剂量及中毒的时间分级大毒 剂量很小 中毒明显 症状快 有毒 剂量较大 症状慢 小毒 剂量超大 蓄积后才致中毒 14 3 根据中毒后临床表现的程度进行分级大毒 症状很严重 主要脏器损伤明显 甚至
6、死亡 如斑蝥 生草乌等 有毒 症状较重 主要脏器损伤 量过大会致死亡者 如附子 蜈蚣等 小毒 症状较轻 组织器官无损伤 不致死 如吴茱萸 细辛等 15 3 现代中医对中药毒性的分级法 有毒中药大辞典 极毒 大毒 有毒 小毒 毒药草本 大毒 有毒 小毒 中药新药与临床药理 大毒 中毒 小毒2000年 中国药典 大毒 有毒 小毒 无毒 16 表3按LD50 mg kg 分级 17 三 常见有毒中药1 常见植物类有毒中药 1 含乌头碱类的有毒中药 如川乌 草乌 附子 关白附 雪上一枝蒿等 乌头碱0 2mg可致人中毒 2 6mg即可致人死亡 毒理学机制 兴奋迷走神经 中枢神经先兴奋后麻痹 心律失常和呼
7、吸麻痹是致死的可能机制 18 乌头 乌头碱类 19 20 乌头 治大汗亡阳 四肢厥逆 霍乱转筋 肾阳衰弱的腰膝冷痛 形寒爱冷 精神不振以及风寒湿痛 东汉末年 关羽中毒箭 华佗为关羽刮骨疗毒 其毒即为乌头毒 传说 古希腊 赫拉克勒斯 三头狗 21 2 含莨菪碱类的有毒中药如曼陀罗 天仙子 闹羊花 颠茄 洋金花 雪莲花 山莨菪 华山参等 过量使用会导致中毒 最小致死量以阿托品计为2 10mg 毒理学机制 抑制副交感神经 兴奋中枢神经 22 莨菪碱类 23 华佗麻沸散有效成分就是东莨菪碱 24 3 含秋水碱类的有毒中药如山慈姑 光慈姑 金针姑 苎 zhu 花 俗称黄花菜或萱草 野百合等均含有秋水仙碱
8、 秋水仙碱的毒性剧烈 最小致死量为6mg 毒性机制 损伤中枢神经 循环系统 造血系统 胃肠道及肾脏 长期服用可引起粒细胞减少或再生障碍性贫血 服用量再大时可能会因呼吸麻痹而死亡 25 秋水碱类 26 27 4 含氰苷类的有毒中药如苦杏仁 白果 桃仁 亚麻仁 大枫子 枇杷仁 李子仁 樱桃核等中药均可水解产生氰离子和氢氰酸 其中氢氰酸有剧毒 氢氰酸致死量为50mg 毒理机制 进入机体经自身酶作用水解为糖及氢氰酸 氰离子与线粒体中细胞色素氧化酶的铁结合 切断细胞的氧化呼吸链 28 氰苷类 29 30 5 含强心苷类的有毒中药如夹竹桃 万年青 福寿草 铃兰毒箭木 羊角拗 北五加皮 洋地黄叶 罗布麻等中
9、药中均含有强心苷类 强心苷小剂量时有强心作用 大剂量可致中毒 内服洋地黄叶2 3g可致死 毒理机制 直接刺激胃肠道 损害心肌及神经系统 31 强心苷类 32 33 6 含毒蛋白类的有毒中药如蓖麻子 苍耳子 巴豆 相思豆 苦楝子 苦楝皮等的毒性成份除蓖麻碱 苍耳碱 巴豆油外 均含有毒性极大的有毒蛋白 毒理学机制 损伤心 肝 肾等实质性器官 并导致溶血作用和局部组织坏死 34 毒蛋白类 35 7 含其它毒性成分的有毒中药雷公藤 雷公藤碱 对人 犬 猪的毒性很强 但对羊 兔 猫 鱼却无毒性 故可用羊血解毒 雷公藤中毒可致胃肠道 心 肝 肾 血液系统 中枢神经多脏器系统受损 月经紊乱 甚至闭经 精子生
10、成受阻 影响精子发育 祛风除湿 活血通络 消肿止痛 杀虫解毒 36 钩吻 钩吻碱 强毒 对神经系统具有强烈的毒性作用 消化道易吸收 对胃肠有直接刺激作用 吃下后肠子会变黑粘连 人会腹痛不止而死 又名 断肠草 由来自神农 37 马钱子 番木鳖碱 士的宁 和马钱子碱 中毒机制是兴奋中枢神经系统 主治风湿顽痹 肌肤麻木 肢体瘫痪 喉痹癫痫 跌扑损伤骨折 痈疽肿痛 小儿麻痹后遗症 类风湿性关节痛 宋太宗赵光义用马钱子毒杀南唐后主李煜 罂粟 吗啡 可待因 罂粟碱 抑制呼吸中枢 成瘾 松弛平滑肌 肝毒性 38 其它 39 40 41 42 2 常见矿物类有毒中药 1 含汞化物毒性成分的有毒中药如朱砂 轻粉
11、 三仙丹 红升丹 白降丹 即水火丹 降药 等均含有汞化物毒性成份 中毒机制 汞离子与酶蛋白的巯基结合 使酶失去活性 从而阻碍细胞的呼吸和正常代谢 43 2 含砷化物毒性成分的有毒中药如砒霜 毒砂 砷黄铁矿 雄黄和雌黄及其人工制品 人用中成药如牛黄解毒丸 太乙神精丹 枯痔散 三品一条枪等的毒性成份为砷化物 毒性成分有三氧化二砷为剧毒品 中毒剂量为10mg 致死量为0 06 0 2g 砷化氢的致死量为0 1 0 15g 中毒机制 破坏巯基酶 阻碍细胞氧化 呼吸及正常代谢 44 中药中毒原因剖析 一 有毒中药的毒性作用这是导致中药中毒的直接原因 如夹竹桃 苦楝 木贼科植物木贼 萱草属植物萱草 乌头属
12、植物乌头 藜芦属植物藜芦等 动物误食后均易引起中毒 45 二 中药中农药残留导致的毒性1 中药材种 饲 养现状1957年以前 靠自然资源 1957年以后 开始人工种 饲 养试验 现在 主要靠人工种植 品种达400多种 约占材使用品种的30 种植面积约1800 2000万亩 所提供的中药材商品量约占全国供应量的70 年产量约40万吨 国内销售约38万吨 出口约2万吨 46 2 中药农药残留及种类农药残留是指农药使用后残存于生物体 农副产品和环境中的微量农药原体 有毒代谢物 降解物和杂质的总称 有机磷农药 有机氯农药 氨基甲酸酯类 杀虫脒 溴氰菊酯 百草枯等 47 3 中药中农药残留的危害 1 影
13、响健康 危及生命 2 影响中药材品质 3 影响进出口贸易 48 4 造成我国中药材农药污染的因素 1 制定与中药材生产质量相关的规范 标准起步晚 步伐慢 使得中草药生产行业无法可依 2 种植户未重视农药残留的问题 3 农药对环境污染 4 加工 贮存 运输过程中造成的农药污染 49 三 中草药重金属盐污染导致的毒性1 中草药中常见的重金属盐种类 铅 Pb 汞 Hg 镉 Cd 砷 As 50 2 这些重金属盐的危害性铅 Pb 鸡一次内服铅160 600mg kg后 会因急性中毒而死 铅在人体内蓄积到120mg dl以上会出现中毒症状 症状 抑制血红素合成酶 损伤红细胞膜 导致贫血 中枢神经系统损伤
14、 铅还会导致细胞线粒体基质受损 氧化磷酸化作用下降 膜通透性增加 影响细胞的呼吸功能和能量代谢 51 汞 Hg 用含甲基汞7 8mg kg的饲料喂鸡后 21天内全部会出现中毒现象 汞的靶器官为神经组织 也会对其它组织造成损伤 人的血液中汞含量达200 g L时 会出现肾障碍 中枢神经系统障碍 震颤甚至麻痹 汞进入机体后被氧化成汞离子 与血浆蛋白结合 尤其是疏基化合物 易引起胃肠炎 神经症状 52 砷 As As2O3对鸡平均致死量为0 05 0 3g 亚砷酸钠为0 01 0 1g 亚砷酸为0 26 0 36g 微量砷对机体造血功能和细胞生长有利 机体内砷过量会抑制许多酶活性 干扰氧化磷酸化 阻
15、碍细胞呼吸作用 导致丙酮酸在体内蓄积 线粒体受损 影响氧的运输而致全身缺氧 53 镉 Cd 毒性最强的蓄积物 镉可影响钙 磷代谢 导致骨骼脱钙 影响蛋白质代谢 致代谢酶活性异常 急性中毒后有呕吐 腹泻等胃肠炎症状 慢性中毒则有贫血 黄疸 门齿失去正常光泽而呈枯槁的白色 也会导致生殖功能异常 出现睾丸萎缩 母畜不育 流产 死胎等 54 四 对中药的不当使用1 超量用药2 用药时间过长3 品名混用4 药品质量5 个体差异6 配伍禁忌7 煎煮不当8 炮制加工不当 55 中药中毒的临床评价 一 肝毒性1 中药中毒引起的肝损伤两种可能 药物本身肝毒性作用 如黄药子 炮制等加工不当 给药途径 剂型 剂量不
16、合理引起药源性肝病 病变 如川楝子 黄药子 蓖麻子 苍耳子等会导致肝细胞发生各种坏死症状 中药五色梅中因含有马缨丹 服用不当会破坏肝代谢 引起肝内胆汁瘀积 从而形成中毒性黄疸症 药物砷制剂 喹啉类生物碱 菊三七等会导致肝小静脉狭窄 甚至闭塞等血管损伤性肝病 某些中药及其提取成份如果使用不当会导致肿瘤 56 2 能引起肝中毒的中药毒效成分生物碱 如吡咯双烷类生物碱 款冬花花蕾 野百合 菊三七 八角枫 北豆根等含有这类生物碱 毒蛋白 如苍耳子 蓖麻子 巴豆 相思子等会导致肝细胞发生肿胀 坏死等病变 鞣质 柯子 酸橙和茶的鞣质会诱发动物肿瘤 五倍子 石榴皮 四季青 艾叶等中的鞣质会直接损伤肝 其它 黄酮类 挥发油类的部分中药也会导致肝损伤 57 二 肾毒性1 中药中毒引起的肾损伤急性肾衰竭 肾病综合征 肾小管综合征 慢性间质性肾炎等 如马兜铃酸引起的肾损伤 它是马兜铃属植物的主要成份 存在于汉防己 关木通 广防己等植物中 雷公藤中毒后 肾小管 间质中可见明显的炎症细胞浸润 严重病例可见肾小管变性坏死 58 2 能引起肾中毒的中药毒效成分马兜铃酸 马兜属植物是最常见的肾毒性中药 其主要毒性
