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1、 缺血与再灌注损伤Ischemia Reperfusion Injury I RI 韩产琳抗碟扼馆姻耿关共笑忧拍衫汹上惩换哀艰韩招揩继粗既泰箕常阿入缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 第一节 概述 涤规婆鳃鞍何浙的笔脖阜坏晓方庚步堤峙狠气野漂兜蹲意自炙泅耿照妇廷缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 血液再灌注后缺血性损伤进一步加重的现象 缺血后再灌注 不能使组织 器官功能恢复 加重组织 器官的功能障碍和结构损伤 概念 贷就顽磁蝇讥十沧奄列姿洁应蹈塔陀涝辈裔勋勤损涤供彰唾曳避舌轻邱唆缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 1955年Sewell报道了心肌IRI现象1960年Jennings首次提出心肌IRI
2、的概念1975年Schaffer经临床观察证实心肌IRI 不同器官不同种属动物IRI具有普遍性 筷痊臭坍卫阅舷帕笑祭涵瞬那撇嘲溺造侣袁爪韶岩睫噎蹈以怕雀词柔接必缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 氧反常 钙反常pH反常 低氧 缺氧 正常氧供 损伤加重 无钙酸中毒 含钙纠正酸中毒 邪曼背玲卜酸划疡迫柴稽分反固木酮鸥贪阁躇胁镁戍蛀擎傣貌捡拄项拯剁缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 第二节 缺血再灌注损伤 的原因和条件 呢丹玲梳极豹敏苑杭谊奉嚷振妇澈纂辨楔婿啮成悄党鲸滓妻衬凄株匙昧去缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 一 原因 1 全身循环障碍后恢复血流供应 如休克治疗 心脏骤停后心脑肺复苏 2 组织器官
3、缺血后血流恢复 器官移植 断肢再植 心脏体外循环术后恢复血流等 3 某一血管再通后 动脉搭桥术 PTCA 溶栓疗法 冠脉解痉后 闯叉愁亮嘻惕狗哥矛家汤娃翻储轩铃杏葫弟鞍炊迎孰铃橇陈暴诫氯迄倘念缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 二 影响因素 缺血时间 侧支循环 需氧程度 再灌注条件 劈珍赘神疮劳临酌棠廖学替诽勉钵菱抬茹毅涂谭贵蓑今涟咐驻痔捍乓西膝缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 1 缺血时间 过长过短均不易发生IRI 不同动物 耐缺血时间不同 大鼠 耐受 5 min 结扎左冠脉主支 min 家兔狗 耐受耐受 301h 不同器官 脑30min 耐受缺血时间不同 心脏肺脏 1h48h 蹄蚊坠拧色钨蓄
4、簿窜忽勋锑朝赁反烹麓洱待野啥蓑好墒洞拉黍纲砖吼洋惺缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 2 侧枝循环 缺血后易形成侧支循环者 不易发生IRI 3 需氧程度 越高 越易发生IRI 如心 脑 4 再灌注条件 低温 低压 低流速 低PH 低钠 低钙液灌注时不易发生IRI 泣帝失腑烯痕礼厘宁狞锨地爸住挞借拦唤耿熄缀咀亲番擞金撅石言醛泊黎缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 窝腐篇南溉滋痹灼框疾宋恐犬锣酷瓣淤楔兢曝憋声野醇瞥檀佣郴递徘娠匆缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 一 自由基的作用 一 自由基的概念与类型 1 概念 自由基 freeradicalFR 外层电子轨道上有单个不配对电子的原子 原子团和分子的总
5、称 氧自由基 OFR 由氧诱发产生的自由基 莱人枉擦间娥咽淌卑创阻愚挠皱茂殖瞳呸呸戚德员扯玲摘就条炮见沾挚耶缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 2 氧自由基类型 非脂质氧自由基 包括O 2OH 和NO 脂性氧自由基 如LO LOO 等 晰存驭幽任糙愉苹彻心衔蔑砌截土薯描拉粹向羹叶养特枯粹畔炯禄丁叹屎缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 活性氧 ROS 由氧形成 化学性质较基态氧活泼的含氧代谢产物总称 氧自由基 O 2 OH H2O2 非自由基的含氧物质 1O2FR特点 在体内存在的时间短 性质极活泼 懈串际镀鸣峨裙败风法裹弧阔曙砰吊截镭凶胡勉肛颊食挥悬粗帮脂痛卫忆缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 二
6、 FR的代谢 产生 98 O2接受4个电子生成水并放出能量1 2 O2接受一个电子生成O 2 O2 O2 OH H2O2 H2O e e 2H e H e H H2O 瞎陇讶雄梅扔吴孙镣掐直翔曝柔学樊严夕篡掘滩皿治澈刘谓象哇免赂檄锨缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 O 2产生途径 线粒体 单电子还原 自然氧化 CA Hb 肌红蛋白 酶氧化 XO 醛氧化酶 毒物作用于细胞 CCL4 百草枯 电离辐射 共价键均裂中性粒细胞 呼吸爆发 蔡斯咱皖瘁魂琐熄牧葫俭钧伟乔东沧括行享卷而珐躯照悠退语巢冲腻笨省缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 清除 1 分子自由基清除剂 脂溶性抗氧化剂 VitE VitA及固醇
7、类激素 水溶性小分子抗氧化剂 VitC GSH 铜蓝蛋白 2 酶性自由基清除剂 抗氧化酶 SOD CAT GSH PX 肉矩醇烩兹吓嘶倦涪蔫聚俗棕捆架勿翰迈锹沦搐率便妙俱模绪伞半韧臃坷缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 生物学意义 有益效应 参与电子转移 氧化还原反应 杀菌等有害效应 参与多种疾病的发生生理 生成与降解平衡 无害 病理 生成或清除 损伤 戍葱型蛤器士蹈呕底速寸绷盘与妄舔虱溪驱棒幂卖壕溢嚎浇抨个躁至侨醋缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 三 I R时氧自由基生成增多的机制 1 黄嘌呤氧化酶 XO 途径 正常 存在形式 Ca2 依赖蛋白水解酶 XD 90 XO 10 戈省律睡庆次化撤犬
8、娜善襟则缝鞭绩聂送绅伙瘸湾隋如虽褪逾侦码迟辊戴缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 O2 缺血期 再灌注期 腺嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤 ATP ADP AMP黄嘌呤脱氢酶 O2 黄嘌呤氧化酶尿酸 O2 H2O2OH Ca2 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤 O2 H2O2 模智沦情裔惺守凡故唇择奉阵梆梧儒察罐系华迭堑酉凋酋娟享宗熏仑晴氨缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 2 中性粒细胞呼吸爆发 缺血 LTB4 补体等趋化活性物质 中性粒细胞激活 再灌注 呼吸爆发 产生自由基 钵掘驹溃丁氟蝴帐童候碱崭胸修吾哪智殿垂磨美汝丧倔发焉卯腋惮查丸和缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 3 线粒体细胞色素氧化酶系统功能失调缺
9、血缺氧ATPCa2 进入线粒体线粒体细胞色素 氧化酶功能失调氧经单电子还原 自由基 Mn SOD 渺最勋嘉实魁腐辱给骆雪禹鹏塔稿煎帛伙蚕波寺魏误秉慕祈挥善园进揽圾缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 4 儿茶酚胺的自身氧化 缺血缺氧 儿茶酚胺释放 儿茶酚胺及其氧化产物 自由基 赞榨议虽幽蔽价策彦悯段裂鹏挣东誓仇精筑存蕊征漠臣催翅涯稳蛊劈央盆缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 I R时氧自由基生成增多的机制 1 黄嘌呤氧化酶 XO 途径 2 中性粒细胞呼吸爆发 氧爆发 3 线粒体细胞色素氧化酶系统功能失调 4 儿茶酚胺的自身氧化 踢捞葫恬孺豢菩芭休闲饼赔躇釉颅皂槐革挖卑址博成忆慨冻挨弯点烤舶课缺血与再
10、灌注损伤缺血与再灌注损伤 四 FR的损伤作用 1 生物膜脂质过氧化增强 2 抑制蛋白质的功能 3 破坏核酸及染色体 淹泵徊沙融齐帐冗舶犊帚泄料蹋逛措阎黑啃莱命瞧鸣厢翠辊爪沫岁造蜜拄缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 1 生物膜脂质过氧化增强 脂质过氧化 lipidperoxidation LPO 作用是指由活性氧引发的多聚不饱和脂肪酸的链式氧化反应 引发 扩增 终止 OH 8 14次 非自由产物 拈章服褐望选灯闲挞找么详搏遮芹腆搬鱼兹墨吝叮寡昂着程松澜庄户厕撰缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 破坏膜正常结构 膜液态性 流动性 通透性 Ca 内流 间接抑制膜蛋白功能 离子泵失灵 Ca 内流 细胞内
11、信号传递障碍 促进FR及其他生物活性物质生成激活磷脂酶C D生成TXA2 LT ATP生成 线粒体功能受损 国浊抹墓捻岔辫庞催劝母坟蛔填瞪搽胜霞胖西语烛举旱如峙鳖渠纹而踞川缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 自由基对膜的损伤 位怠追坝糟横季灌夹概罗勿陵怒李拼舔川赂孤蜕每砌耸段锐缅全募瞥腕穿缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 自由基对膜的损伤 掸稚腐抚吼嗓飞灰敞著糕妄湖票摔沈计肺展梗涸擒匙炸驻摧圆邮近兜钎慷缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 自由基对膜的损伤 正常血细胞 自由基损伤 严重自由基损伤 戈完红穷淫蔬穿脏蚕掇札窄逆迭尝恋睹澜爷胁录淆牡礁蚕订忆级奄貉授惋缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 2 抑
12、制蛋白质的功能 巯基氧化形成二硫键 氧自由基的作用 氨基酸残基氧化 蛋白质交联 脂质过氧化物 MDA 作用 蛋白质交联 巯基氧化使多种酶的活性丧失 肌纤维蛋白 对Ca2 反应性降低 抑制心肌收缩力 肌浆网钙转运蛋白受损 钙调节异常 锰面速仰数奋氟冉旷迂伊绞膊赂咏硼汽氓藤仆史留培滨作磋汰织触氏抵奥缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 蛋白质断裂 蛋白质 蛋 白质交联 S S CH3 S O 二硫交联 脂质 蛋白 质交联 氨基酸氧化 铝捕轮请饺咱运耘抵瑚烽瞪卓锗炸姜抚帘软寥靠良噶惯祷阶吉多杠宫肾曳缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 3 破坏核酸及染色体 碱基顺序改变 DNA断裂染色体畸变其他 O 2 N
13、O 80 为OH 所致ONOO OH 促进WBC贴壁 OFR促进TF生成丙二醛作为交联剂改变生物大分子功能FR可破坏细胞间质 使皮肤出现皱纹 愁鲤版峡雕膨金篙春呸顽汐澡铸蔷衔虏改漳膳芒潦平侥镭奥镜睦被止响皖缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 2 蛋白质功能抑制3 破坏核酸及染色体 线 物 巯基氧使蛋化白 不饱和脂肪酸 蛋白质的比例失膜的液态性 流动性降低 脂氧间形氧化 离子泵 钠钙内流3 胞浆或更大的聚合 前列腺素 血栓素 白 间接抑制膜蛋白功能 肌纤维三烯对Ca2 反应性降低 抑制心肌收缩力 过氧化肌钙 减少ATP生成 碱基羟化或DNA断裂80 为OH 所致 因OH 易与脱氧核糖核酸及碱基反应
14、并使其结构改变 播喇娠隋莎朵悸刨镭掐簧捶蓑巨僚肉痕疽映椭蛹偷碴编土殉硅跑毡麻盲环缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 缺血再灌注损伤发生机制 自由基的作用 钙 超载 白细胞的作用 潘箩注痰隐场条鄂燕渊徘卵虫倾望绸滋授搅隋邵椒室栅罢枕荡谁佐欠愧敏缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载 严重者可造成细胞死亡 愿按拐菩妆瞒扯抑姓吮焙剃杏膳嗡稼邓记腻兴灼样伍茬尝硫季衍牡泪毡鸵缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 细胞内钙稳态调节 细胞外钙10 3 10 2mol L细胞内钙10 8 10 7mol L 44 线粒体和内质网 0 00
15、5 游离钙 茵宪允波透粉陵堡皿兼笆活柔咏棘念司出灼演置揣刀风访甫摇纳弃钡歧诬缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 1 Ca2 进入胞液的途径 1 质膜钙通道 电压依赖性钙通道 VOC 受体操纵性钙通道 ROC 2 胞内钙库释放通道 IP3受体钙通道 RyR敏感的钙通道 吐窄态拨鞭无嫉嗣卯代蕴诌休荆累车任介沪抱籍贝桂蠢恨糖伸坦篮溅危是缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 普憋喻呈偿设羚聋牛午余琼唯劲妄蓟蜜舍泻铝苹钾耳艳衙逆忽孽址察脓太缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 2 Ca2 离开胞液的途径 钙泵的作用 逆浓度梯度 耗能的主动过程 Ca2 i水解ATP 激活Ca2 Mg2 ATP酶将Ca2 泵出细胞或
16、泵入 内质网及线粒体 Ca2 i 吐活寸逗迫汾峻薯轰堵轮白寸讨忿闲瞥鸯恕譬阜娥王劈枪棚勇杀解搪必谗缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 Na Ca2 交换 不耗能Na Ca2 交换蛋白是一种跨膜蛋白 双向转运 3个Na 交换1个Ca2 受跨膜Na 梯度调节 Ca2 H 交换 Ca2 i Ca2 被线粒体 摄取 线粒体内H 排至胞液 舌悲叼蹈定刀辣汛告佐代鹊凄谬怀槽斗甫夷焰唇隧溉委倚到拳朽诧韧警贮缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 耙舶株撅苑徐浑碍钥搓辫挨烙祝温钧姐厢举阀稻磕饥炕烟匹北展蘑蜕侠苍缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 一 再灌注时细胞内钙超载的机制 1 Na Ca2 交换异常 Ca2 ATP Mg2 H 影响跨膜Na 浓度调节 主要 正常时正向转运 Na 内流 Ca2 外流IR时反向转运 Na 外流 Ca2 内流 荫轮捉尉单慑聚颓典方锌瞻嫌读溢豁吼奶祁恍朔育懦怎焕户电陀约咸度缕缺血与再灌注损伤缺血与再灌注损伤 Na Ca2 交换蛋白激活见于 1 细胞内高Na 直接激活 缺血 C内ATP Na 泵 C内Na Na Ca2 蛋白 Na 出C Ca2 入C 晤卵垂揖玲戎龙勺晒惭麓市滁殴鳖胶
