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1、强效降酸 安全出击 1 主要内容 2 CKD的危险因素 全国流行病学调查发现 高尿酸血症是CKD的重要危险因素 OR值9 30 ZhangL WangF WangL etal TheLancet 2012 379 9818 815 822 OR 3 4 上海社区人群CKD的危险因素 NDT 2009 24 2117 2123 首次上海市横断面 多阶段整群随机抽样调查 2596例 2006年 上海城市社区人群CKD患病率11 8 5 高尿酸血症 HUA 的潜在风险 痛风 肾功能损害只是HUA危害的冰山一角 6 主要内容 高尿酸血症的诊治 高尿酸血症与肾损害 7 Nephrology Carlto
2、n 2010V15N2 253 8 高尿酸血症与肾损害 慢性肾病 8 高尿酸血症与肾损害 9 10 Obermayr等观察了21457例HUA患者结论 血尿酸 7 0mg dl发生CKD风险 男性增加1 74倍 女性增加3 12倍 血尿酸水平上升2mg dl 肾功能下降的风险为1 69倍 仅次于蛋白尿和高血压的影响 ObermayrRP JAmSocNephrol2008 19 2407 2413 11 MAPK信号转导通路 血管平滑肌细胞的增殖 肥大和管壁炎性细胞浸润 高尿酸引起肾脏损伤的作用机制 胰岛素抵抗 代谢综合征 增加肾小球旁细胞肾素的表达 炎症细胞浸润 血浆肾素 血管紧张素II 管
3、壁增厚 管腔狭窄 COX 2表达和前列腺素生成 系统性高血压肾小球内高压肾内高灌注 间质纤维化 肾小球硬化 肾小管萎缩 肾内动脉硬化 肾小球低灌注球后循环缺血 肾脏损伤 KangDH JAmSocNephrol 2002 13 2888 2897 Mazzal Hypertension 2001 38 1101 1106 尿酸盐结晶沉积肾小管间质 尿酸 氧化应激 局部RAS激活 肾脏血管收缩 肾小球内高压 组织缺血缺氧 12 降尿酸延缓肾病进展 AmJKidneyDis 2006 47 51 59 13 主要内容 高尿酸血症的诊治 高尿酸血症与肾损害 14 高尿酸血症的治疗 非药物治疗和药物治
4、疗 15 改善生活方式 16 控制危险因素 17 药物治疗 降尿酸药物其他 氯沙坦 氨氯地平 非诺贝特等非甾体抗炎药秋水仙碱肾上腺糖皮质激素 痛风急性期 18 降血尿酸药物的分类 19 降尿酸药物作用机制比较 苯溴马隆 20 2012ACR痛风治疗指南 21 剥脱性皮炎 尿酸合成抑制剂 别嘌醇 22 中国痛风人群HLA B 5801突变阳性率 临床应用PCR测序分型法 sequencing basedtyping PCR SBT 对中国北方汉族1200名痛风患者HLA B 5801的检测结果显示 HLA B 5801突变阳性率为10 5 在目前报道的各种族中仅次于韩国 23 非布司他 Febu
5、xostat 非嘌呤类抑制尿酸生成药物口服后1h吸收率达到85 半衰期8h经过肝脏 肾脏双通道代谢 49 经肾脏排泄 45 经肝脏代谢 轻中度CKD以及轻中度肝功能不全不需减量可用于对别嘌醇过敏 有肾结石 eGFR 30ml min的CKD患者 尿酸合成抑制剂 非布司他 24 非布司他作用机制 非布司他 25 降尿酸治疗对肾功能的影响 临床风湿病杂志 2014 10 CLINRHEUMATOL IF 1 696 26 研究目的 降尿酸治疗能否改善肾脏尿酸排泌功能以及改善肾功能 27 标本采集和肾脏排泌功能计算 清晨空腹血 24小时尿液标本 基线 肌酐清除率 Ccr CKD EPI尿酸清除率 C
6、ua Uv Uua Sua肾小球尿酸滤过负荷 FLua Ccr Sua尿酸排泄分数 Feua Uua Scr Sua Ucr 100每单位肾小球滤过体积的尿酸排泄率 EuaGF Uua Scr Ucr 计算公式 抑制尿酸生成 促排 别嘌呤醇300mg d非布司他40mg d或80mg d 苯溴马隆50mg d 规律治疗 2个月 开放试验 28 研究结果一基线痛风患者肾小球尿酸滤过负荷显著增加 尿酸清除率和排泄分数明显低下 29 研究结果二肾小球尿酸负荷均下降 苯溴马隆组清除率和排泄分数显著增加 XOI组肾小球功能改善明显 P 0 05EuaGF 每单位肾小球滤过体积的尿酸排泄率 30 CONF
7、IRMS研究 期 研究目的 比较非布司他与别嘌醇的疗效及安全性 尤其是轻 中度肾损害 Clcr30 89ml min 占65 患者 研究方法 纳入血尿酸 8mg dl 480 mol L 的2269例痛风患者 随访6个月随机分为三组 非布司他40mg组 非布司他80mg组 别嘌醇组 300mg 轻 中度肾损害病人减量为200mg Beckeretal ArthritisResearch Therapy2010 12 R63 比较三组在试验结束时血尿酸 6mg dl 360 mol L 的患者比例 31 CONFIRMS研究结果 所有患者 32 Beckeretal ArthritisResea
8、rch Therapy2010 12 R63 P 0 05 P 0 01 对于所有患者 非布司他80mg组降尿酸的达标率显著优于40mg组和别嘌醇组 CONFIRMS研究结果 CKD患者 33 Beckeretal ArthritisResearch Therapy2010 12 R63 P 0 021 P 0 01 对于轻中度CKD患者 非布司他40mg组和80mg组降尿酸的达标率均显著优于别嘌醇组 而三组不良反应无统计学差异 研究目的 评价痛风患者长期服用非布司他降尿酸治疗对于肾功能的影响评价指标 入组患者服用非布司他后 血尿酸和肾功能较基线的变化研究方法 纳入116例患者 平均SUA9
9、7mg dl eGFR65 8ml min随访5年非布司他80mg d 在第4 24w可调整为40 120mg d 使SUA维持在3 6mg dl FOCUS研究 34 FOCUS研究受试者血尿酸的变化 49 7 mg dl 35 FOCUS研究受试者肾功能的变化 36 受试者 eGFR和 sUA的相关性 37 受试者 eGFR和 sUA的相关性 生理性 3 sUA 4 4 sUA 5 sUA 6 5 sUA 6 sUA 3 38 尿酸酶 uricase 机理 生物合成的尿酸氧化酶将尿酸进一步氧化为更易溶解的尿囊素等排出体外重组黄曲霉菌尿酸氧化酶 rasburicase 拉布立酶聚乙二醇化重组
10、尿酸氧化酶 PEG uricase 聚乙二醇化尿酸特异性酶 Pegloticase 培戈洛酶适用于重度高尿酸血症 难治性痛风 特别是肿瘤溶解综合征患者 促进尿酸分解药 39 降尿酸靶目标 控制目标血尿酸 360 mol L 6mg dl 有痛风石者血尿酸 300 mol L 5mg dl 2006年欧洲风湿病联盟EULAR2012年美国风湿病学会ACR 40 降尿酸药应用疗程 2006年欧洲风湿病联盟EULAR和2012年美国风湿病学会ACR主张 降尿酸治疗是连续 长期的 甚至需终生接受治疗必须使血尿酸维持在稳定状态 360 mol L 41 合并症 高血压 糖耐量异常或糖尿病 高脂血症 冠心
11、病 脑卒中 心力衰竭 肾功能异常 高尿酸血症治疗流程图 强调分层治疗 心血管疾病合并无症状高尿酸血症诊治建议 第二版 42 300umol L 360umol L 420umol L 480umol L 540umol L 有心血管危险因素或心血管疾病或代谢性疾病 开始治疗 所有对象开始治疗 初级治疗目标 最终治疗目标 有痛风 开始治疗 无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识 心脑血管病防治2010年第10卷4期 43 小结 高尿酸血症是CKD独立危险因素 降尿酸可延缓肾病进展改变生活方式是治疗高尿酸血症的核心 强调分层治疗血尿酸长期控制目标 360 mol L降尿酸药物 尿酸合成抑制剂 尿酸促排药 促尿酸分解药 44 45 降尿酸减少CKD 谢谢 45
