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1、1调心方治疗老年性痴呆的机理研究【摘要】 随着我国老龄化的日益突出，阿尔茨海默病(Alzheimers Disease，AD)发病率呈逐年上升趋势，AD 将成为我国社会学及医学领域急待攻克的难关。中药以其多作用靶点，低毒性的优点，在 AD的治疗中具有独特优势。本文以调心方为例试述中医治疗AD现代机理研究进展。 【关键词】 阿尔茨海默病 中药 调心方 综述阿尔茨海默病(Alzheimers Disease，AD)，又称老年性痴呆，是一种以脑的退行性病变，脑细胞萎缩为病理基础的症候群。其临床特征是起病隐袭，主要为持续进行性的智能衰退而无缓解，行为和神经系统功能相继出现障碍。传统中医学理论认为 AD
2、属“呆病” 、 “痴呆” 、 “癫病”等范畴。呆病一证，基本病机为肝肾不足，精血亏虚，气郁痰结，淤血内阻，导致神明失慧，病程缓慢，病理特点多属本虚标实。中医治以补肝肾，益气血，豁痰开窍，活血化瘀等法。中医认为心为君主之官，主血脉，司神明，与人的生命活动、思维意识、记忆等活动密切相关。若心气不足，则心血不旺、血行不畅而神明失养；心气不足又可导致痰浊上蒙、闭窍蒙神，致神明失用。林水淼教授以中医脑为元神之府、心为君主之官、心主神明理论为依据 ，并根据临床经验，创制了调心方。调心方2由党参、桂枝、茯苓、远志、菖蒲等组成。经动物实验证实该方可以明显改善智力、精神和行为障碍。以现代医学对 AD的病理假说为
3、基础，从分子生物学水平上探讨其提取物治疗 AD的多途径作用机制主要有：1 调节多种中枢神经递质中枢胆碱能系统及单胺类递质(去甲肾上腺素 NE、多巴胺DA、5 羟色胺 5HT)与学习记忆关系密切。中枢胆碱能系统的作用以兴奋中枢神经系统为主，其主要通过其隔区 海马 边缘叶和大脑皮层 2类通路而特异性调节第 1级记忆转入第 2级记忆过程2 。胆碱能乙酰基转移酶(cholineacetyl-transferase，CHAT)是人体乙酰胆碱(ACH) 合成的关键酶，是胆碱能活性的重要标志。研究发现AD患者脑内从基底到皮层，CHAT 活性明显降低，活性降低主要与皮层突触后神经元变性,导致基底神经节胆碱能神
4、经元退行性变有关3 。实验研究表明，调心方能显著改善单侧电解损毁大脑基底核造成的“痴呆”模型大鼠的记忆功能，增强模型大鼠大脑皮层胆碱乙酰化转移酶(ChAT)活性，增加 Ach合成，升高海马 M受体和N受体结合容量(Rt) 值，激活突触后胆碱受体，明显提高模型大鼠大脑皮层 NE、DA 和 5HT的水平,改善突触信息传递功能，从而增强模型大鼠学习记忆能力4 。另有实验研究证明 ,调心方能够通过下调 AD鼠脑中兴奋性氨基酸谷氨酸(Glu)含量及其受体之 NRla3及 NR2a mRNA水平，解除兴奋性氨基酸毒性，以达到防治 AD的目的5 。单味药药理实验证明，远志属多数口山酮化合物具有抑制单胺氧化酶
5、 MAO，继而调节单胺类神经递质的代谢, 保护神经细胞，兴奋中枢神经系统等作用6 。2 抑制神经元的凋亡和损伤2.1 改善自由基代谢体内过量的氧自由基能与蛋白质、核酸和脂质体等起反应，引起细胞内脂褐素沉积、老年斑增多和神经元凋亡等病理改变。孙泉等的实验显示 AD模型大鼠脑皮层及海马分区的超氧化物岐化酶(SOD) 及谷胱甘肽过氧化物酶(GSHPX) 活力均明显下降, 提示 AD鼠脑组织自由基清除能力下降，其原因可能是过多的活性氧(ROS)使蛋白质结构氧化受损, 导致酶活力下降甚至失活。实验还显示 AD模型大鼠脑皮层及海马丙二醛(MDA)含量明显增高。MDA是 ROS攻击生物膜中的多不饱和脂肪酸，
6、而产生的脂质过氧化产物，其含量多少常常可反映机体内脂质过氧化程度，从而间接反映细胞损伤程度。AD 模型大鼠皮层及海马的线粒体有畸形变，双层膜结构不完整，嵴减少，内部有空泡，提示活性氧损伤了线粒体超微结构。由于 Glu的摄取是耗能的7 ，能量代谢受抑无疑加剧了兴奋性氨基酸毒性。调心方能够通过提高脑内抗氧化酶(SOD、GSHPX) 活4性，降低 MDA含量,防止 AD大鼠遭受活性氧损伤，从而保护线粒体结构免遭受损，改善能量代谢，进而防治 AD的发生与发展。邱宏等1证实调心方可以提高氧化损伤型类 AD大鼠模型其线粒体呼吸态(R3) 耗氧、氧化磷酸化效率和细胞色素 C氧化酶活性,而改善线粒体内膜呼吸链
7、的电子传递速率,增强线粒体利用氧的能力，进而改善 AD脑细胞呼吸功能,对抗自由基氧化损伤作用。单味药理实验研究发现，茯苓水提液活性成分具有增强实验小鼠肝脏 SOD的活性，增强自由基清除,阻止脂质过氧化连锁反应，明显抑制 MDA生成，从而缓解 MDA对膜结构损伤所致的细胞溶解，以及减少 MDA与蛋白交联形成脑脂褐质沉积8 。2.2 调节与凋亡相关基因的启动和表达到目前为止，已发现多种基因与 AD相关,Caspases 是一类天冬氨酸特异性酶切半脱氨酸蛋白酶，是哺乳动物细胞凋亡的关键蛋白酶9 ，研究表明： Caspases不仅在皮层和海马区神经元的凋亡过程中起效应器的作用，而且还直接作用于神经元细
8、胞形成老年性痴呆相关的蛋白质：淀粉样前体蛋白(APP)、早衰素和 Tau蛋白10,GuoH 等声称 Caspase6在 AD病程发生中占主导地位11, 而 Caspase3被认为是 Caspase6的裂解产物9 。姚明忠等2采用双侧杏仁核注射 A2535造成类 AD大鼠模型，实验发现调心方可降低特异的凋亡信号转导分子 Caspase3的表5达，对凋亡相关的 Caspase3途径进行调控，对于神经元细胞凋亡相关基因 bax、bcl2 、A 前体 APPm RNA,调心方还可提高bcl2表达,降低 bax、APPm RNA的表达。bcl2 具有抗凋亡作用，能够促进细胞的存活。bax 是 bcl2家
9、族成员之一，它与 bcl2有广泛的同源性，bax 的过度表达可诱发细胞程序性死亡。当细胞变性时，bax 被激活，而其过表达又加速细胞凋亡。在 AD患者脑颞叶神经元中,bcl2 表达减少， bax表达增加 13 。调心方可以通过对以上这些凋亡相关基因表达的调控,来抑制神经毒性 A诱导的神经元凋亡。3 对 A及过度磷酸化 tau蛋白的影响AD标志性病变是以 A为主要成分的老年斑 SP和过磷酸化的tau蛋白所形成的神经元纤维缠结 NFT。临床病理研究发现 AD患者的痴呆症状严重程度与脑组织中的 NFT数量呈正相关14 。Tau蛋白的异常过度磷酸化不仅使其丧失催化微管装配和稳定微管结构的正常生物活性,
10、还使其变成具有细胞毒性的分子，并促使其自身沉积为 NFT15 。刘学源等16证实调心方能减少单侧杏仁核注射 A2535致 AD模型大鼠脑内 APPmRNA的表达和 A沉积，抑制 tau蛋白的异常磷酸化，从而减少神经元 SP及 NFT形成，改善学习记忆能力。其具体发生机制仍不明了，有实验表明用 A处理细胞可导致 tau过度磷酸化，并具有神经细胞毒性17 ，并6且 tau蛋白磷酸化的主要蛋白磷酸酶是 PP2A18 , 调心方的作用部位是简单地抑制 APPmRNA表达还是联合下调 PP2A相关基因表达仍是疑问。【参考文献】1邱 宏,金国琴,赵伟康,等. 调心方对氧化损伤型类 AD大鼠空间记忆能力和脑
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