派罗欣(聚乙二醇干扰素α-2a注射液)说明书

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1、派罗欣说明书派罗欣说明书 药品 名称 药品 名称 通用名 聚乙二醇干扰素 2a 注射液 商品名 派罗欣 Pegasys 汉语拼音 JuyierchunGanraosu 2aZhusheye 英文名 Peginterferonalf 2aSolutionforInjection 主要成份 主要成份 派罗欣主要组成成份 聚乙二醇干扰素 2a 性 性状 派罗欣为透明无色至淡黄色液体 药理 药理 作用 作用 一 作用机制 聚乙二醇干扰素 2a 以下称派罗欣 是聚乙二醇 PEG 与重组干扰素 2a 以下称普 通干扰素 结合形成的长效干扰素 干扰素可与细胞表面的特异性 受体结合 触发细胞 内复杂的信号传递

2、途径并激活基因转录 调节多种生物效应 包括抑制感染细胞内的病毒 复制 抑制细胞增殖 并具有免疫调节作用 派罗欣具有非聚乙二醇结合的 干扰素 普通干扰素 的体外抗病毒和抗增殖活性 二 药效学 派罗欣的药效学特点与天然的或普通的人 干扰素相似 而药代动力学差别很大 40KD 的 PEG 部分的结构直接影响临床药理学特点 因为 PEG 部分的大小和支链结构决定了药 物的吸收 分布和消除特点 健康人单次皮下注射派罗欣 180 g 后 3 6 小时 抗病毒活性指标即血清 2 5 寡腺苷酸合 成酶 2 5 OAS 活性迅速升高 派罗欣所诱导的 2 5 OAS 血清活性可维持 1 周以上 且 比单次皮下注射

3、 3 或 18MIU 普通干扰素的活性高 与年轻人相比 62 岁以上的老年人单次皮下注射派罗欣 180 g 所产生的血清 2 5 OAS 活性强度和持续时间降低大约 25 对明显肾功能不全的患者 肌酐清除率为 20 40ml min 单次皮下注射派罗欣 90 g 后 对 2 5 OAS 活性的反应弱于肌酐清除率在 40 100ml min 以上的患者 尽管两组的药物暴 露量 AUC 和 Cmax 类似 见 注意事项 和 药代动力学 慢性丙型肝炎患者接受派罗欣 180 g 治疗会出现双相的 HCVRNA 滴度下降 在表现为持 续病毒应答的患者及一些无持续病毒应答的患者中 第一相出现在开始用药后

4、24 36 小 时 第二相出现在接下来的 4 16 周内 与普通 干扰素相比 派罗欣 180 g 治疗增加了病毒清除和提高了治疗的病毒应答率 毒理 毒理 由于人干扰素具有种属特异性 仅对派罗欣进行了有限的毒性实验 派罗欣的毒性研究是 在干扰素 2a 的基础上进行的 研究 研究 1 生殖毒性 动物试验提示 与其他干扰素相同 雌猴给予 PEG 干扰素 2a 后出现月经周期延长 并 伴随 17b 雌二醇和黄体激素峰的减低和延迟 停药后 月经恢复正常 雄猴给予干扰素 2a25 10E6 国际单位 公斤 天 连续 5 个月 未见其对生育力的影响 恒河猴给予干扰素 2a 后 流产率显著升高 未见畸胎 有统

5、计 学意义 虽然后代中未发现有致畸性 但对人类致畸的可能性不能排除 2 派罗欣加利巴韦林 与利巴韦林联合用于猴子 派罗欣未引起两药单独使用以外的不良反应 主要治疗相关的 变化是可逆的轻度至中度贫血 其严重程度高于每个药物单独使用 与利巴韦林联合治疗 时要参阅利巴韦林说明书中的 药理毒理 资料 药代 药代 动力学 动力学 1 健康人群的药代动力学 吸收 在健康受试者人群中 180 g 单次皮下注射后 血清浓度可在 3 6 小时内检测到 在 24 小时内 可达到血清浓度峰值的 80 注射后 72 96 小时可测到血清峰浓度 AUC1743 459ng 小时 ml Cmax14 2 5ng ml 派

6、罗欣的绝对生物利用度是 61 84 与普通干扰素 2a 相似 分布 派罗欣静脉注射后的稳态分布容积 Vd 为 8 14 升 表明派罗欣主要分布在血液和细 胞外液中 在大鼠的物料平衡 组织学分布和全身放射自显影试验中 显示派罗欣除了血 液浓度较高外 还分布在肝脏 肾脏和骨髓中 代谢 派罗欣的代谢机制尚未完全阐明 大鼠试验显示派罗欣主要在肝脏中代谢 代谢物主要通 过肾脏排出体外 清除 男性对派罗欣的系统清除率较内源性干扰素 低约 100 倍 静脉给药后 终末半衰期大约 是 60 80 小时 而干扰素 一般仅 3 4 小时 皮下注射给药后 其终末半衰期更长 50 130 小时 皮下注射后的半衰期可能

7、不仅反映该化合物的清除相 而且还反映了吸收 相延长 在健康人群和慢性乙型或丙型肝炎患者中每周给药一次血清中派罗欣浓度与剂量成比例 增长 在慢性乙型或丙型肝炎患者中 每周给药一次 连续 6 8 周后 派罗欣血清浓度可达单 次给药的 2 3 倍 但 8 周后无进一步增长 使用 48 周后的峰谷比约为 1 5 2 0 派罗欣 的血清浓度能够维持一周 168 小时 2 特殊人群的药代动力学 肾功能不全患者 对 23 例肌酐清除率在高于 100ml min 肾功能正常 到 20ml min 严重肾功能不全 的 患者的研究显示 派罗欣的药代动力学与肌酐清除率无显著相关 肾功能受损对派罗欣药代动力学影响很小

8、 因此肾功能不全患者无需调整剂量 肌酐清除 率 20ml min 见 用法用量 和 注意事项 对进行血液透析的终末期肾病患者 派罗欣的清除降低了 25 40 首剂 135 g 剂量产生 的暴露量与肾功能正常患者 180 g 剂量产生的暴露量类似 性别差异 派罗欣单次皮下注射的药代动力学特点在健康男性和女性中相似 老年患者 62岁以上的老年受试者在给予单次皮下注射180 g后对派罗欣的吸收较年轻受试者延迟 但仍呈持续吸收 两者达峰时间分别为 115 小时和 82 小时 AUC 轻度增加 分别为 166 3 和 1295ng 小时 ml 但峰浓度相似 分别为 9 1 和 10 3ng ml 根据药

9、物利用度 药效学应答和药物耐受性特点 老年患者不需要降低剂量 见 用法用 量 无肝硬化和肝硬化患者 派罗欣在健康受试者中和在慢性乙型或丙型肝炎患者中的药代动力学特点均类似 丙型肝 炎代偿期肝硬化患者 代偿期 Child PughA 级 和无肝硬化患者的血浆浓度和药代动力 学参数具有可比性 目前尚无用于肝功能失代偿患者的资料 注射部位 派罗欣皮下注射部位应限于腹部和大腿腹部和大腿 研究表明与注射腹部和大腿相比 注射在上肢时 派罗欣的生物利用度下降 见 用法用量 适应症 适应症 1 慢性乙型肝炎 派罗欣适用于治疗成人慢性乙型肝炎 患者不能处于肝病失代偿期 慢性乙型肝炎必须经过血清标志物 转氨酶升高

10、 HBsAg HBVDNA 确诊 通常也需获取组织学证据 2 慢性丙型肝炎 派罗欣适用于治疗之前未接受过治疗的慢性丙型肝炎成年患者 患者必须无肝脏失代偿表现 慢性丙型肝炎须经血清标记物确证 抗 HCV 抗体和 HCVR NA 通常诊断要经组织学确证 治疗本病时派罗欣最好与利巴韦林联合使用 在对利巴韦林不耐受或禁忌时可以采用派罗欣单药治疗 尚未对转氨酶正常的患者进行派 罗欣单药治疗的研究 用法用 用法用 派罗欣须由有经验的治疗慢性乙型和丙型肝炎的内科医师开始治疗 与利巴韦林联合使用 时请同时参阅利巴韦林的说明书 量 量 1 标准剂量 1 1 慢性乙型肝炎 用于慢性乙型肝炎患者时派罗欣的推荐剂量为

11、每次 180 g 每周 1 次 共 48 周 腹部或 大腿皮下注射 其他剂量和疗程尚未进行充分的研究 1 2 慢性丙型肝炎 派罗欣单药或与利巴韦林联合应用时的推荐剂量为每次 180 g 每周 1 次 腹部或大腿皮 下注射 联合治疗时同时口服利巴韦林 与派罗欣联合治疗的利巴韦林的剂量取决于病毒的基因型 基因型 2 或 3 型剂量为每日口 服 800mg 基因型 1 型剂量为根据体重每日口服 1000 1200mg 见表 5 利巴韦林应在进餐时服用 慢性丙型肝炎的治疗疗程 与利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎的疗程决定于病毒基因型 HCV 基因型 1 型不论病毒 载量如何均应治疗 48 周 HCV 基因

12、型 2 3 型不论病毒载量如何应治疗 24 周 不论病毒基因型如何 派罗欣单药治疗的推荐疗程为 48 周 12 周后丙型肝炎病毒应答的预测 派罗欣单药或与利巴韦林联合治疗 12 周内未出现病毒应答 HCVRNA 未下降到 50IU ml 以下 相当于 100copies ml 或至少未下降到基线的百分之一以下 2log10 的 HCV 基因 型 1 型患者应考虑终止治疗 HCV 基因型 2 3 型 96 例患者中 93 例在 12 周内出现病毒应答 因此 HCV 基因型 2 3 型患 者不论 12 周时病毒应答与否都应治疗 24 周 派罗欣治疗 12 周尚未出现早期病毒应答的患者继续治疗时很少

13、能获得持续的病毒应答 5 2 发生不良反应时的剂量调整 剂量调整的原则 对于由于中度和重度不良反应 包括临床表现和 或实验室指标异常 必须调整剂量的患 者 初始一般减至 135 g 但有些病例需要将剂量减至 90 g 或 45 g 随着不良反应的减 轻 可以考虑逐渐增加或恢复到初始剂量 1 血液学指标 当中性粒细胞计数 ANC 小于 750 个 mm3 时 应考虑减量 当中性粒细胞计数 ANC 小于 500 个 mm3 时 应考虑暂时停药 直到 ANC 恢复到大于 1000 个 mm3 时 可再恢 复治疗 重新治疗开始应使用 90 g 并应监测中性粒细胞计数 当血小板计数小于 50 000 个

14、 mm3 时 应将派罗欣剂量减低至 90 g 当血小板计数低于 2 5 000 个 mm3 时 应考虑停药 在丙型肝炎患者治疗中 出现治疗相关的贫血时特别推荐采取下列步骤处理 患者无明显心血管疾病 出现血红蛋白 10g dl 和 8 5g dl 或当患者心血管疾病稳定 在 治疗期间的任意 4 周内血红蛋白下降 2g dl 时利巴韦林应减量至 600mg day 早晨 200mg 晚上 400mg 不推荐恢复至最初的用药剂量 出现下列情况时利巴韦林应暂停使用 患者无明显心血管疾病 血红蛋白确实下降至 8 5g dl 以下 或者患者心血管疾病稳定 在减量治疗 4 周后血红蛋白仍持续低于 12g d

15、l 当恢复正常值后可重新开始使用利巴韦林 600mg day 经主治医师决定可以进一步增加到 800mg day 但不推荐恢复至最初的剂量 如果对利巴韦林不耐受 可以继续派罗欣单药治疗 当派罗欣和利巴韦林联合使用时 请参阅利巴韦林发生不良反应时剂量调整的说明书 2 肝脏功能 慢性肝炎患者肝功能经常出现波动 与其它 干扰素相同 使用派罗欣治疗后 也会发生 ALT 升高 包括病毒应答改善的患者 当丙型肝炎患者出现 ALT 持续升高时 应考虑将 剂量减至 135 g 减量后 如 ALT 仍持续升高 或发生胆红素升高或肝功能失代偿时 应考虑停药 慢性乙型肝炎患者常见到 ALT 一过性升高 峰值超过正常

16、上限的十倍 出现峰值提示发 生了免疫清除 血清转换 在峰值后继续治疗时应考虑增加肝功能监测次数 如果派罗 欣剂量减小或暂时停止了治疗 当 ALT 水平正常后可以继续恢复常规治疗 3 特殊人群 3 1 18 岁以下患者 尚无该人群派罗欣的安全性和有效性资料 3 2 肾功能不全患者 对肌酐清除率大于 20ml min 的患者不需调整剂量 但当派罗欣和利巴韦林联合使用时应 仔细参阅利巴韦林的说明书 对终末期肾功能进行血液透析的患者 清除率下降 25 45 135 g 剂量下的暴露量与 肾功能正常患者 180 g 剂量的相似 建议派罗欣用于这些患者时需小心 应密切监测 出现不良反应时派罗欣应减量 3 3 肝功能不全患者 尚无派罗欣用于严重肝功能不全患者的研究 禁止将派罗欣用于此类患者 见 禁忌 不良 反应 不良 反应 派罗欣的不良反应的频率和严重性与普通干扰素派罗欣的不良反应的频率和严重性与普通干扰素 2a 相似 只是与其相比 派罗欣的血 液学不良反应更常见 相似 只是与其相比 派罗欣的血 液学不良反应更常见 1 慢性乙型肝炎 派罗欣治疗慢性乙型肝炎 48 周和随访 24 周的临床试验中 安全