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1、1血管舒张性休克的发病机制及血管加压素在治疗中的应用休克（Shock）是一种常见而严重的病理过程，是医学领域中的一个非常重要的课题。随着医学科学的不断发展，人们对它的认识由浅入深，由整体到局部，从宏观到微观走过了漫长的过程，随着对其认识程度的加深，在诊断和治疗上也越来越有针对性。根据不同的病因和发病机制休克分为很多种类型，近年来，有学者把各种原因引起的外周血管扩张、低外周血管阻力所导致的休克称为血管舒张性休克。本文主要对以下两个方面进行综述： 1 血管舒张性休克的发病机制 2 血管加压素在治疗中的应用 一 血管舒张性休克的发病机制 1 血管舒张性休克的病因 11 感染是血管舒张性休克最常见的原
2、因 1，在美国每年有 20万因感染而导致血管舒张性休克的病人。 22 氮和一氧化碳中毒2,3 23 各种原因所致严重休克的晚期 24 严重心衰用左心辅助装置4 25 长时间体外循环5 26 糖尿病病人服用二甲双胍导致严重乳酸酸中毒后 227 某些线立体疾病、氰化物中毒6,7 2 血管舒张性休克的发病机制 在血管舒张性休克病人的血浆中，儿茶酚胺含量增加8，肾素-血管紧张素系统被激活9。这说明血管舒张和低血压的原因是血管平滑肌收缩功能的失调。由于感染中毒性休克在临床中的普遍性、重要性，人们对它研究的最多，虽然不同原因导致的血管舒张性休克可能有不同的机制，如 CO 中毒引起的舒张性休克不仅有组织缺氧
3、而且同时有鸟甘酸环化酶的激活10。但血管舒张性休克的发生机制仍有其共性，主要涉及以下三个方面：a 血管平滑肌细胞膜上ATP 敏感 K 通道的激活和开放 b NO 合成的增加 c 血浆中血管加压素的减少。 21 血管平滑肌细胞膜上 ATP 敏感 K 通道的激活 足够的血管收缩需要血管紧张素和去甲肾上腺素等神经体液因子结合并激活血管平滑肌细胞膜上的受体，通过第二信使增加细胞内钙离子的浓度，一是细胞内贮存钙离子的释放，二是细胞外钙离子通过电压依赖性钙通道的内流。在高浓度状态下，钙离子与调钙蛋白形成复合体，复合体激活磷酸肌酸激酶调节肌球蛋白轻链，磷酸化的肌球蛋白浓度增加，血管平滑肌收缩。相反，血管扩张
4、剂心房钠肽素和一氧化氮激活肌球蛋白磷酸酯酶，使肌球蛋白去磷酸化引起血管平滑肌的舒张11。 最近的研究发现，血管平滑肌细胞膜的静息电位在调节血管张力3的作用上起着关键的作用。血管平滑肌细胞膜上的静息电位在至m之间，细胞膜的去极化使电压依赖性钙通道开放，细胞浆内钙离子浓度增加，血管收缩12。相反，细胞膜的超级化使电压依赖性钙通道关闭，细胞浆内钙离子浓度减少，血管舒张。另外，持续的血管收缩需要细胞外钙离子进入细胞内，细胞膜超级化可阻止血管的收缩，在各种不同的离子通道中，钾离子通道对细胞膜静息电位影响最大，目前已知在血管平滑肌细胞膜上有四种钾离子通道13 ，其中对敏感钾通道的研究较为广泛和深入。 敏感
5、钾通道的开放导致细胞内钾离子外流，细胞膜超级化，阻止细胞外钙离子的内流。这是二氮嗪等敏感钾通道激动剂能够抑制儿茶酚胺和血管紧张素 II 所致的血管收缩的原因。 正常生理状态下敏感钾通道是关闭的，在组织中毒、细胞缺氧的情况下，细胞内、氢离子、乳酸浓度增加，激活敏感钾通道，血管舒张14。在感染中毒、内毒素血症、出血性和心源性休克晚期都有可能因敏感钾通道的激活出现血管舒张性休克。 体内一些神经体液因子如心房钠肽素、腺苷等也能激活敏感钾通道，感染性休克、出血性休克和心源性休克时血浆内此类因子明显增加15 ，另外血浆内的增加通过 c激活敏感钾通道16 。 22 NO 合成的增加 4NO 即血管内皮细胞舒
6、张因子，不仅能导致低血压而且使机体对缩血管药产生耐药性。在感染中毒性休克病人的血浆中，NO 的浓度明显增加17 ，感染中毒性休克、出血性休克失代偿期 NO 诱导型合成酶过度表达，这在血管平滑肌细胞和内皮细胞中表现尤为明显，目前 NO 诱导型合成酶的表达机制不十分清楚，可能跟 L-6、 L-1、和肿瘤坏死因子等细胞因子有关18,19。NO 合成酶抑制剂可以使感染中毒性休克和出血性休克失代偿期病人血压升高20,21。在血管舒张性休克的病人，NO 可能是激活了肌球蛋白磷酸酯酶。另外，它能激活钙敏感钾通道22。在正常生理状态下，儿茶酚胺、血管紧张素转换酶抑制剂作用于血管平滑肌上的受体，钙离子大量内流，
7、血管收缩。同时，钙敏感钾通道开放，细胞膜超级化。防止血管平滑肌过度收缩。NO 通过两种机制激活钙敏感钾通道： 1 直接使通道亚硝基化 2 激活 cGMP 依赖蛋白激酶。 23 血管加压素的减少 血管加压素的作用主要是调节体内水平衡，同时参与心血管系统的功能调节，在压力感受器调控下分泌，收缩血管平滑肌，肾脏集合管调节血管加压素的浓度范围在 1-7pg/ml 之间，在高浓度的情况下（10-200pg/ml）才能发挥缩血管效应。正常生理状态下，血管加压素对动脉血压的调控作用很小。但在低血压状态，如出血或感染中毒性休克时23,24，垂体后叶大量分泌血管加压素，血浆浓度明显增加，在休克初始阶段，血管加压
8、素与其它缩血管物质一起5维持血压，随着休克的进一步恶化，最初在血浆中的高浓度的血管加压素逐渐减少25,26，在狗的出血性休克的的研究中发现，休克初期血管加压素平均血浆浓度超过 300pg/ml，而正常情况下为5pg/ml ，在持续一个小时的低血压状态后，血管加压素浓度下降到 28pg/ml。同样，在在感染中毒性休克27、出血性休克晚期，在体外循环手术和安装左心辅助装置后引起的血管舒张性休克的病人28，其血浆中的血管加压素浓度比休克初期都有下降。 二 血管加压素在治疗中的应用 血管加压素用于治疗尿崩症已超过半个世纪，但它在心血管方面的作用一直很少引起人们的注意。直到最近，血管加压素的抗休克作用及
9、它对心跳骤停的治疗作用才逐渐引起人们的兴趣。 1 血管加压素的合成和释放 血管加压素是一种九肽，在下丘脑的视上核和室旁核巨细胞神经原合成。它的生成依赖于血管加压素染色体的转录。在机体血浆高渗状态、低血压和低血容量时，巨细胞神经元产生动作电位，钙离子内流，导致血管加压素神经内分泌颗粒的释放。酸中毒、疼痛、组织缺氧、高碳酸血症和呕吐也能刺激血管加压素的合成和释放29。血管加压素的贮存够数天的消耗，长时间的休克状态可使血管加压素耗竭。无论是动物或者人类在休克初期血中血管加压素显著上升，但随着休克状态的持续，血中血管加压素的浓度明显减少。其6原因可能有三，首先是神经垂体贮存的血管加压素的耗竭，其次是自
10、主神经调节失常或是高浓度的去甲肾上腺素对血管加压素释放的抑制30,31，最后是 NO 抑制血管加压素的合成32。 抗利尿激素在肝脏和肾脏被迅速代谢，其半衰期为 1035 分钟33。在夜间，人的血管加压素水平在 0.55pg/ml34,35，脱水状态下，血浆晶体渗透压上升，血管加压素可达到 10pg/ml36，急性休克状态下，最高可升至 1000pg/ml37-39。在长时间的感染中毒性休克时，血管加压素可下降到 3.1pg/ml27。 2 血管加压素在感染中毒性休克病人的应用 1997 年，Landry40首先提出感染中毒性休克病人的低血压状态是由于血浆中血管加压素的浓度减少引起的，并指出外源
11、性血管加压素的应用有可能对休克病人带来益处。1999 年，Malay41 在一项小样本安慰剂对照研究中证实，外源性血管加压素的应用能增加感染中毒引起的血管舒张性休克病人的动脉血压和外周血管阻力。基于以上最初的研究，近年来对于血管加压素的应用又有了很多的临床研究。 Tsuneyoshi42在一个包括 16 个病人的前瞻性病例对照研究中发现，对于高浓度儿茶酚胺呈低反应性的感染中毒血管舒张性休克的病人，静脉持续输注 0.04U/min 的血管加压素，明显增加外周血管阻力、增加尿量。与此同时，血浆中的心钠素、醛固酮、血管紧张素 II、和肾素的浓度前后没有变化。 Holmes43在 50 例感染中毒性休
12、克病人的回顾性研究中发现，7输注（0.01-0.6U/min）平均 0.05U/min 的血管加压素，可使病人的平均动脉压上升 18%，尿量增加 79%，同时明显减少儿茶酚胺的用量，而肺动脉收缩压没有变化，心脏指数下降。 Dunser44在 60 例血管舒张性休克病人（其中感染中毒 35，体外循环术后 25）的回顾性研究中发现，持续输注血管加压素（平均时间 31 小时，剂量 4-6U/h） 。使平均动脉压上升 29%，外周血管阻力上升 56%，同时心率下降 24%，肺动脉平均压下降 11%。而病人对去甲肾上腺素的需求明显下降。 Brien45应用长效血管加压素 1-2mg 单剂量注射，可使血管
13、舒张性休克病人的血压明显增加并维持 5 个小时左右。 3 体外循环术后血管舒张性休克病人的应用 从 1997 年，血管加压素用于心脏术后和左心辅助装置术后血管舒张性休克开始有了报道，Morales46回顾性研究了 50 例心脏术后血管舒张性休克的病人，2-6U/min 的血管加压素不仅能提高病人的平均动脉压和外周血管阻力，减慢病人的心率，同时能明显减少去甲肾上腺素的应用剂量（从 11.7 减至 7.9ug/min） 。在Dnser47的研究中也有类似的报道。 4 副作用 除了可以减少心输出量，血管加压素最常见的副作用是肢端缺血，当输注速度10u/h 长时间输注后,可导致与心输出量不匹配的的肢端缺血46 。还有报道外周输注血管加压素后，引起皮肤坏死的个例48。在一项回顾性研究中发现49 ，63 例严重血管舒张性休8克的病人在应用血管加压素后，30%发生了皮肤损伤，并且发现皮肤损伤的发生和血管加压素的应用时间和剂量没有明显的关系。最近研究发现，血管加压素的应用可引起胃的局部 Pco2 上升，提示胃肠缺血的存在50,51。还有研究表明，血管加压素与去甲肾上腺素的联合应用与单独应用去甲肾上腺素相比，能减少胃肠缺血的发生。
