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1、1血管平滑肌细胞凋亡在腹主动脉瘤形成机制中的作用关键词：腹主动脉瘤(AAA)平滑肌细胞(SMC)细胞凋亡 细胞凋亡(apoptosis)是机体在维持正常组织结构和生理功能过程中自然发生的细胞更替，它的异常可导致很多疾病，促进细胞凋亡可使正常细胞过多死亡，同样阻滞细胞凋亡的发生则可能导致恶性肿瘤。最近的研究表明细胞凋亡在正常和病变再塑形的血管壁中均起重要作用1 2 。 腹主动脉瘤(abdominalaorticaneurysm,AAA)是血管壁再塑形的典型例子，以动脉壁逐渐变弱和渐进性扩张最后破裂为特征3 。其主要病理变化包括：动脉壁中层弹力纤维的广泛断裂和退化、胶原纤维所占百分比相对过多、免疫
2、及炎性细胞的慢性透壁浸润、免疫球蛋白沉积、中层新血管形成及中层平滑肌细胞(smoothmusclecell,SMC)数量减少。SMC 是中膜的主要细胞成分，除了维持血管壁的舒缩功能外，还负责弹力纤维、胶原纤维及其他胞外基质的合成和修复，最近有研究发现 AAA 壁中 SMC 明显减少4 ，导致动脉壁的结构和功能异常，可能系 AAA 形成过程中的主要病理变化，故而对 AAA 壁中 SMC 缺失机理的研究具有重要意义。 一、AAA 中 SMC 凋亡的证据 2Lopez 等4在光镜及电镜下观察到 AAA 中膜中残存的SMC 形态完整而细长，位于退化的弹力纤维层间，胞浆和胞核均呈现出细胞凋亡的特征，如膜
3、泡化、核染色质固缩、贴于核膜内侧形成半月形或块状，细胞器(尤其是线粒体) 结构基本完整。而凋亡细胞的主要特征是基因组中 DNA 降解为多个 180200 个碱基为基数的核小体片段5 。原位 3-末端标记 ISEL 的组化方法可对组织切片中含核 DNA 碎片的完整细胞进行检测6 ，Lopez 等4 用此法发现 AAA 中膜中可见 ISEL 阳性的细胞，而且占 AAA 中膜残存完整细胞的 30%以上。为进一步证实，作者又应用 -SMC 肌纤蛋白抗体对 AAA 中的 ISEL 阳性细胞进行双免疫组化染色，证实中膜中的大多数凋亡细胞是 SMC。而 -肌纤蛋白的免疫荧光染色显示其位于 SMC 的胞膜周围
4、，反映了细胞骨架肌纤蛋白纤维的分散和再分布，可能与细胞凋亡过程中的膜泡化和细胞器重组有关。以上证据说明细胞凋亡与 AAA 中膜的 SMC 减少密切相关。 二、AAA 中 SMC 凋亡的分子标记物：p53 和 p21 细胞内抑癌蛋白 p53 的增多常可诱导细胞凋亡7 ，培养的血管 SMC 在乏血浆或各种炎性细胞因子诱导下发生的凋亡也与p53 蛋白增多有关7 。为验证 AAA 中的 SMC 凋亡亦与 p53 有关，Holmes 等8以 p53 作为凋亡标记物检测主动脉组织提取物发现：AAA 中的 p53 蛋白量是正常主动脉及动脉硬化闭塞症的4 倍以上，更重要的是 p53 蛋白阳性细胞仅存在于 AA
5、A 的中膜，而正常主动脉及硬化主动脉的中膜中则少见4 。AAA 中 p53 蛋3白阳性细胞主要是淋巴细胞和表达 -肌纤蛋白的 SMC。Holmes同时用 RT-PCR 法检测了 AAA 及正常主动脉壁中野生型 p53 的表达情况，发现前者明显高于后者8 。不但说明 SMC 凋亡与 AAA形成有关，而且表明凋亡的发生与 SMC 内 p53 蛋白的增多、聚集有关。 野生型 p53 可以直接调节 p21 的转录，故而 p21 可反映野生型 p53 的活性，而且 p21 蛋白是细胞周期素依赖激酶的重要抑制剂，可诱导细胞生长停滞9 。Holmes 等10又分别检测了AAA 及正常主动脉组织中 p21 蛋
6、白水平，发现前者是后者的 20 倍，而且 p21 蛋白仅限于 AAA 中膜的 SMC 中，正常主动脉的中膜检测不到 p21 蛋白。表明 AAA 中 SMC 的凋亡与 p53 和 p21 的过量表达有关，可能是生理性细胞损伤的结果。 三、AAA 中 SMC 凋亡的可能机制 以上的证据已充分表明细胞凋亡是 AAA 中膜 SMC 缺失的主要原因，但 AAA 中 SMC 生理性死亡的原因却是多样的。 1.动脉硬化斑块中细胞毒性介质的弥散动脉硬化组织产生的局部高浓度氧化剂如一氧化氮(NO)、氧自由基及氧化低密度脂蛋白(LDL)可直接作用于邻近中膜的 SMC，诱导其凋亡发生。最近研究表明，高度氧化的 LD
7、L 和 NO 均可诱导体外血管 SMC 凋亡11 ，而 NO 诱导的凋亡伴随着细胞 p53 和 p21 的增加12 。 2.动脉中膜慢性缺血与胸主动脉不同，肾下腹主动脉缺少穿壁血供，其 SMC 主要通过腹主动脉内血液弥散营养，对缺血敏4感，且在内膜增厚、动脉硬化斑块及血栓形成时会进一步加重中膜的缺血。正如体外培养的血管 SMC 在缺乏血浆时会出现凋亡13 ，营养缺乏及低氧环境则会诱导腹主动脉中膜 SMC 凋亡7 。 3.腹主动脉中膜单核巨噬细胞/淋巴细胞的慢性浸润这是动脉瘤的特有表现。AAA 组织中能检测到体外可诱导 SMC 凋亡的几种炎性细胞因子，如 IL-1、TNF-、IFN-14 ，在炎
8、性细胞浸润处浓度更高，可诱导其附近的 SMC 凋亡。另一种可能性是中膜SMC 的凋亡是其与巨噬细胞、T 淋巴细胞等炎性细胞直接作用的结果，AAA 中的 SMC 可表达型组织相容性抗原(MHC)提示其可能是细胞免疫反应的靶子15 。最近有研究认为其可能是通过激活 SMC 膜表面的 Fas 受体而启动凋亡的16 ，而 Fukuo 等17发现 NO、IL-1 及 TNF- 均可上调 SMCFas 的表达。 4.细胞周期阻滞信号和增生刺激信号的相互作用细胞损伤、DNA 损伤及 p21 蛋白的过多表达均可致 p53 聚集而抑制细胞周期，诱导 SMC 凋亡。同时，体内也存在很多增生信号，如脂蛋白和肽生长因
9、子、细胞因子、胞外基质降解后的生物活性成分以及血流的剪切力，它们作用于 SMC 促进其增生。两类信号在体内相互作用，决定 SMC 是增生还是凋亡。 5.胞外基质的降解正常的血管 SMC 位于弹力纤维丰富的胞外基质中，弹力纤维等胞外基质的降解会减弱 SMC 对抗各种刺激的能力，易诱发凋亡。 6.细胞衰老及增生能力降低老年人细胞生长及修复能力的5降低可使其腹主动脉中的 SMC 更易凋亡而形成 AAA。有研究资料表明，AAA 来源的体外培养的 SMC 对血清刺激生长缓慢，提示AAA 的 SMC 系变老的细胞群，易发生凋亡。 四、小结 腹主动脉壁中膜 SMC 的缺失对 AAA 的形成起重要作用，而SM
10、C 缺失的原因并非通常认为的“坏死” ，而是由各种原因诱导产生的 SMC 凋亡，其形态学、生物化学及分子水平的变化已证明了这一点，其具体机制尚难以完全阐明。但已有研究表明，AAA 壁中SMC 的凋亡伴随着 p53 和 p21 蛋白表达明显增多。这些发现为AAA 形成机制的研究提供了新视角，对 AAA 中 SMC 缺失的细胞学及分子学机制的深入研究将进一步阐明 AAA 的形成过程及其形成中的关键环节，为 AAA 的防治提供新的思路。参考文献 1ChoA,CourtmanDW,LangilleBL.Apoptosis(programmedcelldeath)inarteriesoftheneona
11、tallamb.CirRes,1995,76:168-175. 2BennettMR,EvanGL,SchwartzSM.Apoptosisofhumanvascularsmoothmusclecellsderivedfromnormalvesselsandcoronaryatheroscleroticplaques.JClinInvest,1995,95:2266-2274. 3ErnstCB.bdominalaorticaneurysm.NEnglJMed,1993,328:1167-1172. 64Lopez-CandalesA,HolmesDR,LiaoS,etal.ThompsonR
12、W.Decreasedvascularsmoothmusclecelldensityinmedialdegenerationofhumanabdominalaorticaneurysms.AmJPathol,1997,150:993-1007. 5ArrendsMJ,MorrisRG,WgllieAH.Apoptosis:theroleoftheendonuclease.AmJPathel,1990,36:593-608. 6GavrieliY,ShermanY,Ben-SassonSA.Identificationofprogrammedcelldeathinsituviaspecificl
13、abelingofnuclearDNAfragmentation.JCellBiol,1992,119:493-501. 7BennettMR,EvanGL,SchwartzSM.Apoptosisofratvascularsmoothmusclecellsisregulatedbyp53-dependentand-independentpathways.CircRes,1995,77:266-273. 8HolmesDR,Lopez-CandalesA,LiaoS,etal.Smoothmusclecellapoptosisandp53expressioninhumanabdominalao
14、rticaneurysms.AnnNYAcadSci,1996,800:286-287. 9HarperJW,AdamiRR,WeiN,etal.Cdk-interactingproteinciplisapotentinhibitorofG1cyclin-dependentkinases.Cell,1993,75:805-816. 710HolmesDR,LiaoS,ThompsonRW.Vascularsmoothmusclecellproductionofp21inhumanabdominalaorticaneurysms:associationwithsmoothmusclecellac
15、cumulationofp53andapoptosis.CellMolBiol,1996,42(suppl2):118. 11PollmanMJ,YamadaT,HoriuchiM,etal.Vasoactivesubstancesregulatevascularsmoothmusclecellapoptosis:countervailinginfluencesofnitricoxideandangiotensin,CircRes1996,79:748-756. 12IshidaA,SasaguriT,KosakaC,etal.Inductionofthecyclin-dependentkin
16、aseinhibitorp31Sdl/Cipl/Waflbynitric-oxide-generatingvasodialtorinvascularsmoothmusclecells.JBiolChem,1997,272:10050-10057. 13ClarkeAR,PurdieCA,HarrisonDJ,etal.Thymocyteapoptosisinducedbyp53-dependantandindependentpathways.Nature,1993,362:849-852. 14GengYJ,WuQ,MuszynskiM,etal.Apoptosisofvascularsmoothmusclecellsinducedbyinvitrostimulationwithinterferon-8,tumornecrosisfactor-,andin
