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1、2019年单抗行业分析报告2019年11月文本目录1.单抗行业进入繁荣期51.1.海外生物药行业蓬勃发展，单抗占比最高51.2.我国单抗市场规模较小，发展潜力巨大71.3.重磅原研药专利相继到期，生物类似药如雨后春笋142.研发能力是单抗行业核心竞争力162.1.单抗是结构复杂的大分子治疗性药物162.2.抗体药物的发展伴随技术升级172.3.单抗研发趋势202.3.1.双特异性抗体202.3.2.抗体药物偶联物252.3.3.抗体工程改造293.国内单抗企业分析313.1.恒瑞医药313.2.复宏汉霖323.3.君实生物343.4.信达生物363.5.百济神州38图表目录图1：2018年全球
2、药物销售额前十药品5图2：全球生物药市场规模（亿美元）6图3：2018年全球生物药市场结构6图4：中国生物药市场规模（亿元）7图5：中国单抗药物市场规模（亿元）8图6：我国60岁以上人口占比预测9图7：2015年中国恶性肿瘤年龄别发病情况9图8：2014-2018中国抗癌药物销售情况（亿元）10图9：2014-2018全球抗癌药物销售情况（亿美元）10图10：2011-2015中国恶性肿瘤死亡情况11图11：美国恶性肿瘤死亡情况（/十万人）11图12：2014-2018年安维汀国内销售额12图13：2014-2018年赫赛汀国内销售额13图14：部分纳入医保目录的单抗药物13图15：全球单抗专
3、利到期情况14图16：FDA批准上市的生物类似药15图17：中国生物类似药市场规模预测（亿元）16图18：免疫球蛋白结构示意图17图19：利用杂交瘤技术制备单克隆抗体18图20：单克隆抗体药物发展过程18图21：通过噬菌体展示技术和转基因小鼠技术制备19图22：双特异性抗体药物发展历程21图23：双特异性抗体作用机理21图24：上市的双特异性抗体22图25：新增双特异性抗体药物研发项目数量23图26：癌症相关双特异性抗体靶点分布23图27：部分海外双特异性抗体药物在研情况24图28：国内双特异性抗体药物在研情况25图29：抗体药物偶联物发展史26图30：Adectris全球销售情况27图31：
4、Kadcyla全球销售情况27图30：第二代ADC药物T-DM1结构示意图28图31：T-DM1和曲妥珠OS结果对比28图32：工程改造抗体的结构和功能30图33：部分Fc段糖基化改造抗体抗体31图34：部分Fc段氨基酸突变抗体31图35：恒瑞医药单抗研发管线32图36：复宏汉霖研发管线34图37：君实生物研发管线36图38：公司发展历程36图39：信达生物研发管线38图40：百济神州研发管线39报告正文1.单抗行业进入繁荣期1.1.海外生物药行业蓬勃发展，单抗占比最高近年，生物药凭借其药理活性高、特异性强、治疗效果好的特点，在全球医药市场大放异彩。2018年全球销售额前十的药品中，单抗和融合
5、蛋白类的产品占据了八席。其中，阿达木单抗实现销售额199.36亿美元，连续多年蝉联全球最畅销药物。上榜单抗药物的适应症主要覆盖癌症、自身免疫疾病和眼科疾病等。图1：2018年全球药物销售额前十药品2014-2018年，全球生物药市场规模从1944亿美元增加到2618亿美元，年均复合增长率7.7%，高于非生物药市场增速。由于多个重磅单抗药物专利相继到期，生物类似药进入快车道，市场规模从2014年的17亿美元增长至2018年的72亿美元，年化增速超过40%。生物药市场中，单抗是占比最高的细分类别。2018年，全球生物药销售额的55.3%由单抗贡献。图2：全球生物药市场规模（亿美元）图3：2018年
6、全球生物药市场结构1.2.我国单抗市场规模较小，发展潜力巨大2014-2018年，我国生物药市场规模从1167亿元增至2622亿元，复合增长率22.4%，增速远高于全球水平。2018年，生物药市场中单抗仅占比6.1%，低于全球55.3%的水平，未来发展空间巨大。图4：中国生物药市场规模（亿元）图5：中国单抗药物市场规模（亿元）从需求端来看，老龄化加速、环境污染等因素造成中国居民疾病谱发生变化，癌症和慢病发病率提升导致相关用药需求增加。我国从2000年左右开始正式步入老龄化社会，根据联合国2019世界人口展望报告，未来30年中国老龄化程度将进入加速阶段，到2050年，60岁以上人口占比将达到35
7、%以上。这个过程中，我国居民疾病谱系将逐渐过渡到癌症和慢病。图6：我国60岁以上人口占比预测图7：2015年中国恶性肿瘤年龄别发病情况近十年来，中国恶性肿瘤发病率和死亡率保持着每年约4%和2.5%的自然增长率。根据全球癌症负担估计结果显示，中国恶性肿瘤新发病例和死亡病例分别占全球恶性肿瘤新发病例和死亡病例的23.7%和30.2%。同时，国内抗癌药物依然以化疗药物为主，近几年占比虽然有所下降，但依然超过50%。患者对副作用小、治疗效果好的生物药需求较大。图8：2014-2018中国抗癌药物销售情况（亿元）图9：2014-2018全球抗癌药物销售情况（亿美元）相比之下，美国恶性肿瘤死亡率在1991
8、年达到峰值215.1人/十万人后以每年1.5%的速度逐渐下降，到2016年癌症死亡率仅156.0人/十万人，低于我国水平。单抗等抗癌靶向药的临床使用是癌症死亡率大幅改善的因素之一。图10：2011-2015中国恶性肿瘤死亡情况图11：美国恶性肿瘤死亡情况（/十万人）从支付端来看，随着我国经济稳定增长以及居民医疗保健意识的提升，医疗总支出不断增加，越来越多的家庭能够负担起价格较为昂贵的生物药。另一方面，我国的医疗保障体系也在逐渐加大了对单抗等创新药的支持力度。2017年7月，人社部印发关于将36种药品纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录乙类范围的通知，通过谈判将36种创新专利药物纳入
9、医保乙类目录，其中包括五个单抗药物和一个融合蛋白药物。2018年10月，国家医疗保障局发布关于将17种抗癌药纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录乙类范围的通知，将包括西妥昔单抗在内的17种谈判药品纳入医保目录乙类。谈判成功产品平均降价幅度超过40%，在市场表现上，进入了国家医保的药品通过“以价换量”的方式在第二年迅速放量。图12：2014-2018年安维汀国内销售额图13：2014-2018年赫赛汀国内销售额图14：部分纳入医保目录的单抗药物1.3.重磅原研药专利相继到期，生物类似药如雨后春笋2013年以来，多个重磅单抗药物专利陆续到期，全球生物类似药迎来大爆发。与原研药相比，生物
10、类似药具有类似的药效且更加便宜，药企能够凭借价格优势抢占原研药市场，对患者而言也提高了药物可及性。欧盟在生物类似药上起步较早，2005年就发布了生物类似药指南对生物类似药进行了定义，即在质量、安全性和有效性上与已获批生物药高度相似的生物制剂，并在2006年批准首个生物类似药Omnitrope，截止目前共计有超过30种抗体生物类似药在欧盟获批。图15：全球单抗专利到期情况相较而言，美国专利制度更倾向于保护原研药。药企能够在制备工艺、使用方法和剂量等方面设臵专利壁垒，变相延长专利保护期。截止目前只有16款单抗生物类似药在美国获批，并且大部分类似药与原研药企业达成谅解，推迟了在美国市场的上市。图16
11、：FDA批准上市的生物类似药我国的生物类似药行业起步较晚，2015年2月才首次发布生物类似药研发与评价技术指导原则对生物类似药、参照药物选择、研发和评价规则等进行了定义。2019年2月我国首个生物类似药汉利康（利妥昔单抗类似物）正式获批上市。目前，国内企业在研管线以热门靶点的生物类似药为主，研发进度较快，多个药物处在新药审评阶段，有望在短期内陆续上市。由于我国单抗市场规模较小，原研药先发优势并不明显，生物类似药有望凭借高性价比抢占市场。图17：中国生物类似药市场规模预测（亿元）2.研发能力是单抗行业核心竞争力2.1.单抗是结构复杂的大分子治疗性药物单克隆抗体是由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅
12、针对某一特定抗原表位的大分子生物药。典型的抗体由四条多肽链组成，各肽链间由数量不等的二硫键相互连接。每条肽链又可分为可变区（V区）与恒定区（C区），其中可变区有三个区域的氨基酸组成和排列顺序高度可变，称为高变区（HVR），由于高变区在空间结构上可与抗原决定簇形成精密的互补，因而高变区又称为互补决定区（CDR），不同重链轻链的CDR组合决定了抗体对抗原的特异性。图18：免疫球蛋白结构示意图2.2.抗体药物的发展伴随技术升级第一代单克隆抗体（monoclonalantibody,mAb）诞生于1975年，英国科学家Milstein和法国科学家Kohler将鼠源的B淋巴细胞（Bcells）同骨髓瘤细
13、胞（Myelomacells）融合形成杂交瘤细胞（Hyridoma），单个阳性杂交瘤细胞经筛选和扩增后后将能够不断合成单克隆抗体。这种方法制备的单抗特异性高，性质均一，易于大量生产，但由于人的免疫系统可以识别鼠源性单克隆抗体，产生人抗鼠抗体（Humananti-mouseantibodies，HAMA）反应将其中和，因此临床使用上有较大限制。图19：利用杂交瘤技术制备单克隆抗体人鼠嵌合抗体（Chimeric）是分子生物学和基因工程技术发展的产物。1984年Morrison利用DNA重组技术，将鼠源性抗体的可变区与人源抗体的恒定区在基因水平上连接在一起，成功构建了人鼠嵌合抗体。人鼠嵌合抗体最大限
14、度的保留了鼠源抗体的亲和力和特异性，显著改善了临床效果。图20：单克隆抗体药物发展过程嵌合抗体虽然可以部分解决异种蛋白的排斥问题，但其鼠源可变区依然可能会诱发副作用，干扰疗效。为了进一步缩小鼠源抗体占比，CDR移植技术得到了应用。CDR植入抗体也称改型抗体，利用鼠源单抗参与抗原识别的CDR区域替代人源抗体的CDR，使人源抗体获得鼠源单抗的抗原结合特异性。由于人源框架区（FrameworkRegion,FR）区也常参与作用，可能影响鼠源CDR区域的空间构型，因此人源化抗体的抗原亲和力会有一定程度的下降。1985年，GeorgySmith在前人对丝状噬菌体分子生物学研究的基础上首先提出了噬菌体展示
15、技术（phagedisplaytechnology）并首次建立噬菌体库，该技术的原理是从人源B细胞中分离抗体可变区基因，扩增抗体轻链和重链的基因片段，随后将体外扩增的基因片段随机克隆形成组合文库；将基因组合文库噬菌体外膜蛋白融合表达，展示在噬菌体颗粒的表面。最后用固相化抗原直接、高效地筛选出表达特异性好、亲和力强的抗体基因序列，经体外加工形成全人抗体。阿达木单抗是利用噬菌体展示技术开发单抗中最为成功的案例，2018年全球销售额达到创纪录的199亿美元。图21：通过噬菌体展示技术和转基因小鼠技术制备全人源单抗过程转基因小鼠技术在1994年被首次提出，其原理是将小鼠的抗体基因敲除，同时将人源的抗体基因加入小鼠基因组，这样在抗原刺激下，小鼠将产生人源的抗体。目前主流的转基因小鼠平台包括Amgen的XenoMouse,BMS的HuMAbMouse等。转基因小鼠技术的优势在于避免了基
