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1、 广州康臣药业集团内蒙古康源药业有限公司编 号Q/CKP-T4-07-017（01）页 数第1页/共6页生效日期题目大容量注射剂车间洁净区臭氧消毒效果再验证方案颁发部门 GMP办公室起草人及起草日期审核人及审核日期审核人及审核日期审核人及审核日期批准人及批准日期分发部门质量管理部1目的：对大容量注射剂车间洁净区臭氧消毒效果进行再验证，确认按TBC-2531CHW型空调净化系统使用标准操作规程进行清洁、消毒，能够使洁净区的卫生程度达到工艺要求。2范围：大容量注射剂车间洁净区臭氧消毒效果。3责任：验证领导小组、验证项目小组。4 方案：4.1 概述：大容量注射剂车间，用于最终灭菌药品的生产。洁净区级
2、别为C级，关键设备表面使用75%乙醇进行消毒，空间及非关键表面（墙壁、地面、顶棚等）使用臭氧进行消毒。臭氧通过安装于空调机组中的臭氧发生器进行发生，经空调送风系统输送至各个房间。通过臭氧分解速度与臭氧发生器发生速度，使各洁净区各功能间的臭氧浓度维持稳定在臭氧消毒技术规范（卫生部）中空间消毒的浓度要求5-10mg/m的范围之内，以达到消毒效果。本次臭氧消毒验证分为两项进行：1、在距送风口最远端使用臭氧测试试管测定臭氧浓度；2、通过微生物挑战试验证明设定条件下臭氧消毒对微生物的杀灭效果。4.2 验证依据：药品生产质量管理规范（2010年修订）药品生产验证指南（2003年版）中国药典2010年版题目
3、大容量注射剂车间洁净区臭氧消毒效果再验证方案编号Q/CKP-T4-07-017（01）页数第2页/共6页4.3 验证小组人员及职责小组职务岗 位责 任组长生产管理部部长审定验证方案及报告、指导验证实施、培训验证小组成员。组员工程部部长负责组织仪器仪表的校验，保证设备正常运行。生产部长助理编制验证方案、参与验证实施，负责整理、分析归档验证数据，起草验证报告。工艺员参与验证实施、整理、汇总验证数据车间主管审核验证方案、报告，协助验证组织实施。QA主管审核验证方案、监控方案实施。QA参与验证，现场监控复核。QC按批准的操作规程进行取样及检验，并出具检验报告。操作工按批准的验证方案及操作规程实施操作。
4、4.4 风险评估：为确定大容量注射剂车间洁净区臭氧消毒效果验证的范围、程度，运用风险管理的工具，针对大容量注射剂车间洁净区臭氧消毒效果验证涉及的工艺设备及管道、物料、控制系统、关键设施、环境控制和人员操作等环节进行风险评估，并针对风险的级别采取相应措施。4.4.1 风险评估工具：FMEA(失效模式与影响分析)4.4.2 将影响风险的因素划分为3类：可能性、严重性、可检测性。将上述三因素进一步划分级别（见下表）题目大容量注射剂车间洁净区臭氧消毒效果再验证方案编号Q/CKP-T4-07-017（01）页数第3页/共6页风险因素等级划分表风险影响因素分数描 述严重性Severity5直接影响产品质量
5、要素或工艺与质量，导致整批产品报废。4直接影响产品质量，导致产品严重质量问题，且发生后不可逆。3此类风险可能导致成品的一般缺陷，对产品质量影响不太明显。2对产品质量的影响不明显，且通过相关措施影响可化为可逆性影响。1此类风险不对产品或数据产生最终影响，且对产品质量的影响可以忽略不计。可能性 Possibility5极易发生，如：复杂手工操作中的人员失误。4较易发生，如：简单手工操作中习惯性人为失误。3偶尔发生，如：简单手工操作中非习惯造性人为失误。2很少发生：如：自动化设备运行失误1发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败。可检测性 Detection5目前的控制方法无法检测出潜在的缺
6、陷4潜在缺陷在抵达下一个过程前，较难通过过程控制发现或防止3潜在缺陷在抵达下一个过程前，有一定的可能由过程控制发现或防止2潜在缺陷在抵达下一个过程前，有较高的几率的可能由过程控制发现或防止1潜在的缺陷在抵达下一个过程前肯定可被发现或被防止4.4.3 RPN（风险优先度） = Severity(严重程度)Possibility(发生的可能性)Detection(可探测性) 4.4.4 风险优先数量等级判定RPN:风险优先数量等级判定分数风险级别处理措施30高此风险水平不可接受，必须采取措施降至可接受水平计算公式严重性发生的可能性可探测性4.5 影响大容量注射剂车间洁净区臭氧消毒验证效果的工艺参数
7、风险评估表（见下页）专业资料 广东康臣药业集团内蒙古康源药业有限公司编号要素子要素可能的风险点风险可能导致结果风险分析分数风险水平风险控制活动SPD1设备臭氧发生器臭氧发生器发生速度达不到洁净区消毒需求量臭氧浓度无法保证，不能达到消毒效果52330高根据试验方法进行验证时间设置不合理达不到消毒要求52330高根据相关技术标准设定时限，并进行验证臭氧发生器运行中出现故障臭氧消毒不能完成，达不到消毒效果52110中对臭氧发生器做好维护保养工作，定期更换易耗部件2人员操作操作人员不能正确使用臭氧发生器臭氧发生器不能按要求进行发生，且可能导致操作人员触电53345高由臭氧发生器设备供应商技术人员对使用
8、人员进行培训，考核后，方可进行操作人员未按操作规程进行操作参数未按设定执行，消毒效果不能达到工艺要求33218中由生产人员对臭氧消毒操作人员进行培训，并考核安全臭氧消毒时，人员未全部离场消毒时臭氧浓度高，导致人员中毒42216中消毒前确认，所消毒区域无人员滞留，确认合格，方可进行臭氧消毒3环境洁净区密闭洁净区各功能房间及对一般区的门，未能及时关闭消毒时臭氧泄露，达不到消毒效果，且泄露至一般区，导致人员不适33218中消毒前确认所有洁净区房间对一般区的门均已关闭 质量风险评估表 编号要素子要素可能的风险点风险可能导致结果风险分析分数风险水平风险控制活动SPD3环境空调系统控制不当，消毒失败臭氧来
9、不及发挥消毒效果即被排风排掉44232高设计合理的臭氧消毒流程，特别注意空调系统阀门的控制4操作浓度浓度设置较低，或无根据浓度设定达不到消毒要求42216中根据卫生部臭氧消毒技术规范设定合理的浓度4检验方法臭氧浓度指示剂检验人员不会使用指示剂取样失败，或数据与实际不符33218中由QC主管对取样人员进行培训微生物挑战试验合格标准的确定不合理试验结果不认可33218中参考权威部门颁布的合格标准，设计试验方案5方案设计取样未能在最难清洁位置取样验证结果无说服力42216中1、经过评估，确定最难清洁位置。2、取样时由QA进行复核取样设计不合理，人员直接进行取样高浓度臭氧对取样人员身体造成伤害5222
10、0中1、设计合理的取样流程2、对取样人员采取额外的保护措施自净时间臭氧残留较高对消毒后进入洁净区的人员造成伤害33218中自净后进行浓度监测题目大容量注射剂车间洁净区臭氧消毒效果再验证方案编号Q/CKP-T4-07-017（01）页数第4页/共6页4.5.1 验证所需文件及准备检查：验证实施前检查并确认与本次验证有关的所有文件记录应齐全。检查记录见附表1：验证文件检查确认表。4.5.2 验证所需要的仪器、仪表、设备及检查：验证实施前检查并确认与本次验证有关的所有仪器、仪表是否校验，是否在有效期内，设备是否完好。检查记录见附表2：设备检查确认表。4.6 验证步骤及方法：4.6.1 大容量注射剂车
11、间C级洁净区臭氧消毒流程简述：大容量注射剂车间C级洁净区，在TBC-2531CHW型空调净化系统使用标准操作规程中规定每天生产结束进行臭氧消毒，待人员全部撤出后，臭氧发生器开启90分钟（确保达到相应浓度后，维持60分钟以上），消毒结束后，进行自净，自行稀释并分解。4.6.2 臭氧发生器选型确认：根据药品生产验证指南（2003年）关于臭氧发生器选择的相关说明对大容量注射剂车间所采用的GJCF-G-3-200g型臭氧发生器产量进行确认：4.6.2.1 消毒总体积计算： 以选择合适的臭氧发生器为前提，设洁净室(区)体积为V1，HVAC系统风管容积为 V2，V3 为保持洁净区正压所补充的新风的臭氧消耗
12、量。 则消毒空间体积为： V V1+ V2+V3 V1（洁净区总体积）=洁净区面积层高=6402.8m=1792mV2（风管容积）200mV3=67000m/h（ HVAC 系统循环总风量）45.7(新风补充量所占比例) 10(保持洁净区正压需补充的新风量)37.75(计算应用臭氧半衰率的预算值) =1156m V（消毒空间总体积）1792m+200m+1156m=3148m4.6.2.2 臭氧发生器的选择：根据药品生产验证指南（2003年）相关说明，对臭氧空间消毒浓度约为10mg/m、对表面消毒浓度应为19.63mg/立方米。臭氧发生器的发生量（W）计算公式为：W=CV/（1-S）C：臭氧发
13、生器所需浓度V：消毒空间总体积S：1小时后臭氧衰退率计算结果：W=（314819.63mg/m）/（1-0.6225）=163696mg/h=163.696g/h根据设备说明GJCF-G-3-200g型臭氧发生器产量为200g/h，所以臭氧发生器产量能够满足消毒要求。4.6.3 臭氧浓度确认：题目大容量注射剂车间洁净区臭氧消毒效果再验证方案编号Q/CKP-T4-07-017（01）页数第5页/共6页4.6.3.1 臭氧最难到达位置确认：根据臭氧发生器安放位置，及送风管道走向，确定最远端房间为洗衣室。另外在大容量注射剂车间洁净区为矩形，在前、中、后，各设施一房间作为取样点，且取样点在房间内位置距离送风口的最远点。所以取样点共3点：分别为灌装间西南角地面（取样点1）、原辅料暂存间东南角地面（取样点2）、洗衣室西北角地面距离臭氧发生器最远端（取样点3）。4.6.3.2 标准制定：根据药品生产验证指南（2003）相关说明，对臭氧空间消毒浓度约为10mg/m、对表面消毒浓度应为19.63mg/立方米，臭氧浓度试管单
