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1、1萘哌地尔衍生物 YM01 对离体兔胸主动脉血管条的扩血管作用作者：肖雪 刘同英 刘安平 钟跃勤 石京山 【关键词】 萘哌地尔衍生物；YM01；去甲肾上腺素；氯化钾；细胞内游离钙；兔胸主动脉条； 家兔 0 引言 萘哌地尔(naftopidil, NAF),又名博帝，主要用于治疗高血压病和良性前列腺增生，具有较好的疗效1-2. YM01 以 NAF 的母核为基础，采用组合化学（combinatorial chemistry,CC）的原理合成了一系列 NAF 衍生物. 根据药物化学中结构和性质类似的原理，我们应用血管平滑肌等张收缩的方法观察 YM01 对去甲肾上腺素(noradrenaline,N
2、A)和高钾所致的血管条收缩的抑制作用以及细胞内游离钙(Ca2+) 水平的影响；在无 Ca2+液中加入 NA 诱导缩血管，观察无 Ca2+条件下 YM01 对 NA 缩血管效应的影响. 1 材料和方法 11 材料 YM01 为褐色粉末，纯度 99.9%，由贵州省中科院天然产物药物化学重点实验室袁牧教授提供. 用二甲亚砜溶解后配成不同浓度备用. 正常 Krebs保养液组成如下 (mmol/L)：NaCl 18，KCl 4.7，KH2PO4 1.2，CaCl2 2.5，MgSO47H2O 1.18，NaHCO3 25，葡萄糖 11.1，溶液 pH 7.4. 无钙 Krebs保2养液，不含 CaCl2
3、，并加入 EGTA 0.5 mmol/L，其他同正常Krebs保养液. 重酒石酸去甲肾上腺素(NA)为上海禾丰制药厂产品. 上述试剂系重庆北碚化学试剂厂产品，均为分析纯试剂. XWTD204台式平衡记录仪, 上海大华仪器厂 YH100型张力换能器：新航机电设备有限公司. BL420E生物机能实验系统. HW400恒温平滑肌槽：成都泰盟科技有限公司. 家兔 2 只：体质量(2.30.4) kg，雌雄兼用，由遵义医学院实验动物中心提供. 12 方法 121YM01 对高钾及 NA 诱发的兔胸主动脉血管条收缩的影响血管条的准备:家兔 1 只,体质量 2.5 kg，用木锤击昏放血迅速取出胸主动脉，并置
4、于 4 Krebs液，剥离周围结缔组织并用棉签擦去内皮，以腰穿针内芯为轴，在刀片上滚动制备长约 20 mm 宽约 2.5 mm 的螺旋条，置于含有 Krebs营养液 20 mL 的恒温(37)水浴槽中，持续通入 950 mL/L O2+50 mL/L CO2 混合气体，pH 7.27.4，静息负荷 2 g，每隔 15 min 更换营养液 1 次，平衡90 min 后加入试药. 血管的收缩经张力换能器连接于 XWTD204台式自动平衡记录仪记录之. 实验所用药物均按最终浴槽浓度计算，实验结果以 xs 表示，用方差分析及 LSDt检验比较组间差异. YM01 对高钾及 NA 量效曲线的影响：在浴槽
5、中加入 NA 10-6 mol/L 或 KCl 50 mmol/L，动脉条均出现快速而明显的收缩，冲洗后平衡 1 h 使血管张力恢复至药前水平，以同法加入同量的 NA 或KCl 重复数次至收缩高度前后两次基本不变，在浴槽中按 0.5 对数3递增加入 NA (10-810-3 mol/L), 或按 0.2 的对数递增加入 KCl (10250 mmol/L). 给药后可见血管条呈剂量依赖性收缩，以此为对照，然后用 Krebs液反复冲洗，平衡 1 h 使血管张力达到给药前水平，加入 YM01 310-5 或 YM01 10-4 mol/L，10 min 后再以同法加入 NA 或 KCl. 1.2.
6、2YM01 对 NA 在无 Ca2+液中缩血管效应的影响浴槽内加入NA 10-6 mol/L，使在正常 Krebs液中的动脉条出现明显的收缩，冲洗 3 次，平衡 30 min. 重复刺激 3 次，收缩高度基本一致后，平衡 1 h，用无钙 Krebs液冲洗，稳定 3 min，再加入等量 NA，可见动脉条产生迅速而短暂的收缩. 待其舒张平稳后，累积加 CaCl2 1.1, 2.2 mmol/L. 可见随 Ca2+浓度增加，动脉条再次收缩并达峰值，此为药前对照. 然后用正常 Krebs液反复冲洗，平衡 1 h，加入无钙 Krebs液同时加入不同浓度 YM01 (10-5, 310-5, 10-4 m
7、ol/L)，稳定 3 min，重复上述实验，实验结束前再做 Ca2+NA收缩对照，收缩高度与给 YM01 前基本一致. 2 结果 21YM01 对高钾及 NA 诱发的兔胸主动脉血管收缩的影响按0.5 对数递增，累积给 NA(110-8110-3 mol/L)或按 0.2 对数递增累积给 KCl (1080/L) 至出现最大收缩效应，以此为对照，然后用 Krebs液反复冲洗，平衡 1 h，加入 YM01 10-5 mol/L 10 min 后，再以同法加入 NA 或 KCl，并分别作二者的量效曲线(图1,2). 结果表明，YM01 使 NA 和 KCl 的量效曲线右移，最大反应压4低，其 pA2
8、 值分别为 5.16 和 4.60. W: 冲洗 . 图 1YM01 对不同浓度 NA 诱发兔胸主动脉血管收缩的影响 W: 冲洗 . 图 2YM01 对高钾诱发的兔胸主动脉血管收缩的影响 22YM01 对 NA 在无 Ca2+液中缩血管效应的影响在无钙液中，YM01 10-5，310-5，10-4 mol/L 对 NA 所致短暂收缩均有明显浓度依赖性抑制作用(P0.01, n=6),对复钙诱发的收缩，YM01 10-5，310-5 ，10-4 mol/L 均有抑制作用，并呈量效关系(图 3). W: 冲洗 . 图 3YM01 对 NA 在无 Ca2+液和复钙后兔胸主动脉血管收缩的影响 3 讨论
9、 高血压是遗传和环境因素引起的进行性心血管综合征, 中国内地现患人数约 1.6 亿,而患高血压的人群控制率仅为 6.1%, 是成人患病和死亡的主要原因之一3. “2007 年欧洲高血压协会和欧洲心脏病学会（ESH/ESC ）高血压指南”强调了高血压诊断分类中综合考虑总体心血管危险的重要性4. 众多研究显示没有一种特效药物可以治愈高血压或完全逆转和预防与高血压相关靶器官的病理改变5. 我们在高血压治疗研究中取得了一些新的进展,本实验结果显示，YM01 能明显松弛 NA 引起的缩血管作用，且该松弛作用明显强于高钾缩血管的影响，提示 YM01 对电压依赖性钙通道(PDC)5相对不敏感，这与维拉帕米及
10、其他钙拮抗剂对 KCl 去极化肌条抑制作用具有较高的选择性相反，故提示 YM01 可能不是一个典型的钙拮抗剂. 我们采用无 Ca2+和复 Ca2+液的实验结果表明，YM01 10-5, 310-5, 10-4 mol/L 在无 Ca2+液中对 NA 所致短暂收缩和复钙后的持久性血管收缩均有明显的浓度依赖性抑制作用，从而间接提示YM01 对 NA 所致的细胞内贮 Ca2+的动员和细胞外 Ca2+内流具有抑制作用的可能性. YM01 是萘哌地尔的衍生物，因此，可以推测, YM01 具有与萘哌地尔相似的心血管药理作用及机制. 但 YM01 对 5HT1A的作用，对血小板的作用以及其降压机制还有待进一
11、步证实. 【参考文献】 1 戚玮琳, 范维琥,戚文航. 萘哌地尔治疗轻中度高血压病的临床研究的药理学研究J.中华心血管病杂志, 2001,29(9):556. 2 居小兵，吴宏飞，苏建堂. 萘哌地尔治疗良性前列腺增生的疗效观察J.中华男科学,2002,8(4):286-288. 3 Staessen JA, Wang J, Bianchi G, et al. Essential hypertension J. Lancet, 2003,361:1629-1641. 4 Task Force for the Management of Arterial Hypertension of ESH/E
12、SC. 2007 guidelines for the 6management of arterial hypertension J .J Hypertens, 2007, 25:1105-1187. 5 Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure: The JNC, reportJ . JAMA, 2003,289:2560-2572.
