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1、肝病治疗药物的优化选择 北京地坛医院谢雯 要点 肝内胆汁淤积引起肝细胞损伤的机制保肝药物的优化选择方案临床上常见的几种保肝药物思美泰 多重作用机制 全面保护肝细胞 慢性乙型肝炎防治指南 肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础 因而如能有效抑制肝组织炎症 有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展甘草酸制剂 水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确 有不同程度的抗炎 抗氧化 保护肝细胞膜及细胞器等作用 临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标 2 II 3 联苯双酯和双环醇等也可降低血清氨基转移酶特别是ALT水平抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分 并不能取代抗病毒治疗对于ALT明显升高者或肝组
2、织学明显炎症坏死者 在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物不宜同时应用多种抗炎保肝药物 微管道 相邻肝细胞的质膜面局部凹陷而成的 0 5 1 m微绒毛 肝细胞毛细胆管面 突入管腔相邻肝细胞膜形成由紧密连接 桥粒组成的连接复合体 封闭毛细胆管周围的细胞间隙 防止胆汁外溢Heringcanal 卵圆细胞胆管上皮细胞 胆管的初级结构 胆囊及输胆管道 胆管树内无机械性梗阻时 胆汁流速减缓 导致肝脏和血液内胆汁成分以及胆管酶潴留的病理现象胆汁成分胆红素 胆汁酸盐胆管酶碱性磷酸酶 ALP 谷氨酰转肽酶 GT 胆汁淤积 Cholestasis 定义 SherlockS DooleyJ Diseaseso
3、ftheliverandBillarySystem 9thEdit 1993 肝外胆汁淤积以肝脏外机械性梗阻为特征的胆汁流动障碍肝内胆汁淤积参与肝内胆汁形成和分泌的单位肝细胞 胆小管形态和功能完整性受到破坏长期肝外胆汁淤积 梗阻未能解除 胆汁淤积 IHC 的分类 肝细胞 胆汁 炎症 药物酒精 胆酸激素 PSC PFICBRIC ICP囊性纤维化PBC胆石肿瘤 PFIC 家族性进展性肝内胆汁淤积BRIC 良性复发性肝内胆汁淤积ICP 妊娠肝内胆汁淤积 胆红素的转运代谢 非结合胆红素在肝血窦处脱蛋白经Disse间隙到肝细胞的微突而被摄取进入肝细胞后 由胞质载体蛋白Y和Z携带运到光面内质网内的线粒体
4、部分在微粒体内经葡萄糖醛酸转移酶催化结合胆红素经高尔基复合体至毛细胆管微突 多种原因导致肝内胆汁淤积 陈贻胜 中华消化杂志2000 20 5 335 336 外科手术 全肠外营养 慢性肝病伴肝内胆汁淤积 IHC 发生率 BortoliniMetal DrugInvest1992 4 83 89 胆汁淤积 许国铭中华消化杂志2000 20 5 336 肝内胆汁淤积形成机制 Hepaticcytokineproductioninsepsisandextrahepaticbacterialinfections GeierAetal 2006NatClinPractGastroenterolHepat
5、ol3 574 585 Overviewofhepatocellular ductularandductallevelsofcholestasisinextrahepaticbacterialinfectionsandsepsis GeierAetal 2006NatClinPractGastroenterolHepatol3 574 585 胆红素升高是胆汁淤积常见的临床特征 胆汁淤积时胆红素分泌障碍或胆汁未能进入肠道而反流入血 引起血清胆红素升高 并使巩膜 粘膜及皮肤呈黄色导致 黄疸 胆汁淤积的主要临床表现 包括黄疸 瘙痒 皮肤黄色瘤及色素沉积 脂肪泻等其中最主要的临床表现为黄疸 即 胆红
6、素升高 候金林 黄疸的鉴别诊断 胆红素升高加重胆汁淤积性肝损伤 胆红素 肝损伤 王长友 梗阻性黄疸肝细胞损伤机制 中国综合临床 2004年8月第20卷第8期申耀宗梗阻性黄疸对肝脏的影响 医师进修杂志 1997年9月第20卷第9期 胆汁淤积引起肝细胞损伤的关键环节 肝内胆汁淤积通过多种机制引起肝细胞损伤 内毒素导致肝脏损伤内毒素直接损伤肝细胞通过激活Kupffer细胞 TNF IL 活性氧自由基损伤肝细胞肝脏有效血流量减少导致肝脏损伤细胞骨架受损 血液动力学改变 肝细胞缺血缺氧ATP生成减少 Na K ATP酶活性下降 细胞膜流动性受损氧自由基介导的肝脏损伤肿瘤坏死因子 TNF 的作用肝细胞钙稳
7、态失调引起生物膜结构的破坏激活Ca ATPase 影响线粒体功能 能量储备耗竭 刘海 临床肝胆病杂志 1996年第12卷第3期 胆汁淤积时的肝脏生化改变 高胆红素血症对机体其它器官系统的影响 梗阻性黄疸围手术期处理 临床外科杂志 1996年第4卷第1期 保护肝细胞 早期 快速 持久降低胆红素并减少胆红素对肝细胞的损伤是临床治疗的重要环节 胆汁淤积的诊断 肝内胆汁淤积的药物治疗 利胆药 S 腺苷蛋氨酸 SAMe 熊去氧胆酸 消胆胺 苯巴比妥 利福平 中药免疫抑制剂 皮质激素 甲氨喋呤 MTX 环孢素A抗纤维化药物 对症治疗药物 止痒纠正脂溶性维生素缺乏 肝病治疗药物的优化选择 常见保肝药物及其作
8、用机制 IkegamiT HepatolRes 2008Jan9 38 2 123 31 郑培良 中国临床医生 2001年第29卷第4期 思美泰 具有多重作用机制 全面保护肝细胞 增加膜的流动性 思美泰 减轻肝内胆汁淤积 全面保护肝细胞 增加胆汁的流动和排泄 转甲基 促进膜磷脂合成恢复肝细胞膜流动性 增加Na K ATP酶活性 修复肝脏功能 抗氧化抗自由基 降低胆汁酸的毒性 转硫基 谷胱甘肽 牛磺酸 硫酸盐 解毒保肝 思美泰 恢复丙氨化作用 促进肝细胞复制 组织再生 思美泰 抑制炎症因子对肝细胞的损伤 Z Songet3 HenarHevia HEPATOLOGY Vol 39 No 4 20
9、04 与单用LPS相比P 0 05 P 0 01 思美泰 抑制炎症因子对肝细胞的损伤 Z Songetal AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol284 G949 G955 2003 P 0 05 思美泰 对活性氧族物质 ROS 的作用 与单用乙醇组相比P 0 05 Mar adelPilarCabrales Romero WorldJGastroenterol2006March28 12 12 1895 1904 总胆红素 mol L 结果显示 口服思美泰 能维持肝功能 而改为安慰剂的病人组肝功能指标呈上升趋势 0 10 20 30 40 50 0 1 2 3
10、4 5 G Manzilloetal DrugInvestigation1992 4 Suppl 4 90 100 p 0 05 p 0 01 ALP katl L 思美泰 长期治疗 降低胆红素更持久 总胆红素 mol L 0 10 20 30 40 50 临床病例1 男性 48岁 糖尿病史3年 乏力 纳差 尿黄1周ALT 1000U L TBil 205 mol LCORE 抗HBe 抗HEV B超 肝弥漫性病变 胆汁淤积 脾稍大PTA33 3 44 3 1周后92 8 血糖持续 6 5mmol L常规抗炎退黄治疗第2周Dexamthason短程冲击3天第7周思美泰2 0g序贯治疗4周 病例
11、1 实验室肝功检查 临床病例2 男性 57岁 糖尿病史10年 乏力 纳差 尿黄5天入院门诊ALT 1000U L TBil205 mol L抗HEV B超 肝弥漫性病变 胆汁淤积血糖持续 9mmol L常规抗炎退黄治疗第2周思美泰2 0g序贯治疗 病例2 实验室肝功检查 病例1 2的血清胆红素变化 07年乙肝治疗药物市场分析 腺苷蛋氨酸Ademetionine 思美泰Transmetil 适应症 治疗肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁郁积及妊娠期肝内胆汁郁积剂量和用法 初始治疗 采用思美泰粉针剂进行初始治疗 最初两周每天肌肉或静脉注射500 1000mg维持治疗 采用思美泰500mg肠溶片进行维持治疗 每天口服1000 2000mg禁忌症 对本药过敏者妊娠期和哺乳期 本药可用于妊娠期和哺乳期药物相互作用 目前尚不了解有何药物相互作用副作用 即使长期大量应用亦未见严重副作用警告 在对本药特别敏感的个体 偶可引起昼夜节律紊乱 睡前服用催眠药可减轻此症状 以上作用均表现轻微 不需中断治疗有血氨增高的肝硬化前及肝硬化病人必须在医生监督下才可口服本药 并注意血氨水平药物配伍 注射剂不可与碱性液体或含钙离子的液体混合 肝病治疗药物的优化选择 thankyou
