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1、1苄普地尔衍生物的合成【关键词】 多药抗药性 摘要 :目的 合成苄普地尔衍生物。方法 以异丙醇、环氧氯丙烷、哌啶为起始原料，反应中间体经二氯亚砜氯化后，与取代苯胺等缩合得到目标化合物。结果 设计并合成了 6 个苄普地尔衍生物。结论 6 个衍生物均经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证结构。 关键词: 多药抗药性；苄普地尔衍生物；合成 Abstract: From readily available starting materials,isopropanol,epichlorohydrin and piperidine,six bepridil derivatives were synthesiz
2、ed via chlorination with SOCl2 and condensation with substituted anilines. The structures of the target compounds were elucidated on the basis of spectral data (IR,1H NMR and MS). Key words:multidrug resistance; bepridil derivatives; synthesis 多药抗药性（multidrug resistance,MDR）是指肿瘤细胞接触一种天然性抗肿瘤药物并产生抗药性的
3、同时,对结构和作用机理不同的其他多种天然性抗肿瘤药物产生交叉抗药性。苄普地尔(bepridil)作为一种新型长效的钙通道阻断剂1 ，临床上主要用于治疗心绞痛和心律失常2，3 。据文献报道，苄普地尔可以降低具有 MDR的肿瘤细胞株的 Pgp 的表达，对 MDR 有显著的逆转作用，但存在2心血管方面作用,使逆转剂在病人身上很难达到有效的血药浓度4，5 。为了寻找既可以保留对 MDR 的逆转作用，又可以降低心血管方面作用的药物，本课题设计并合成了 6 个苄普地尔衍生物，其中 4 个化合物为新化合物（见表 1） ，其结构均经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证。药理实验显示 5 个衍生物具有逆转多药抗药性
4、的活性，药理作用另文报道。 本文参照文献6 以异丁醇、环氧氯丙烷为起始原料，与哌啶反应合成中间体 1(1 哌啶烷)3 异丁氧基 2 丙醇（） ，经二氯亚砜氯化后，氯化物（）分别与 RH（取代苯胺， 2 苄基苯酚和4(2 甲氧基)乙基苯酚等）在相转移催化剂 TEBA 的作用下缩合得到目标化合物（） 。并以 NaOH 代替强碱 NaH，避免了无水反应，简化了操作步骤。合成路线见 Scheme 1。化合物结构见表 1。表 1 化合物结构（略） 1 材料与方法 1.1 仪器与试剂 红外光谱仪为 Nicolet impact 410，KBr 压片（汕头大学理化测试中心） ；1H 核磁共振谱为 ACF-3
5、00MHz,Bruker 型，CDCl3为溶剂，TMS 为内标；质谱仪为 Nicolet FTMS-2000（江苏省理化测试中心） ；温度计、压力计读数未经校正。 异丁醇、环氧氯丙烷、哌啶、氯化亚砜、无水氯化锌（上海化学试剂厂，分析纯） ；甲苯、无水硫酸钠（广州化学试剂厂，分析纯） 。 31.2 1(1 哌啶烷基)3 异丁氧基 2 丙醇（）的合成 异丁醇 11.0 g（0.147 moL） 、环氧氯丙烷 9.0 g（0098 moL） 、无水氯化锌 0.3 g，加热回流 24 h,得异丁基环氧丙基醚。滴加 8.25 g(0.12 moL) 哌啶和氢氧化钠溶液适量，继续反应 2 h。加水，甲苯提
6、取，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，收集 bp.105107 /0.27 kPa 馏分，收率 72.4 %。 1.3 12 氯 3(异丁氧基)丙基哌啶（）的合成 将化合物a 8.8 g（0.044 moL）溶于甲苯中，滴加氯化亚砜 7 mL（0.1 moL） ，加毕，升温搅拌 2 h。冷却反应液，加氢氧化钠溶液调至 pH 8.5，抽滤，甲苯提取，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，收集 bp.9294 /0.27 kPa 馏分，收率 76.2%。 1.4 N 苄基取代苯胺的合成 参照文献7制备。N 苄基苯胺，收率80.7%，bp.122124/0.13 kPa (Lit.178180 /1.60 kPa)；N
7、苄基 4 氯苯胺，bp.166168 /0.27 kPa，收率 72.8 %；N 苄基2 甲氧基苯胺，bp.147149 /027 kPa，收率 70.2%；N 苄基 4氟 3 氯苯胺，bp.9496 /0.27 kPa，收率 66.5 % 。 1.5 2(1 哌啶烷基)3 异丁氧基 N(4 氯苯基)N 苄基丙胺（a ）的合成 钠氢 0.5 g （0.021 moL）加入无水甲苯 10 mL 中，升温至70 ，滴加 N 苄基 4 氯苯胺 1.85 g （00085 moL） 、氯化物a 2.5g（ 0.012 moL）和甲苯的混合液，加毕，再回流 4 h。冷却反4应液至室温，加水 10 mL，
8、甲苯提取，水洗涤后，无水碳酸钾干燥。减压回收甲苯，残液用柱层析分离，得黄色油状物a。 1.6 1(2 苄基) 苯氧基 2(1 哌啶烷基 )3 异丁氧基丙烷（d）的合成 将 2 苄基苯酚 1.84 g（0.01 moL） ，氯化物a 2.2 g（0.01 moL） ，氯化三乙基苄胺（TEBA）0.23 g（0.01 moL） ，50%氢氧化钠及甲苯 20 mL，加热升温至 70 反应 6 h，冷却反应液，过滤，分出有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，残液柱层析分离，得淡黄色油状物d。 用 4(2 甲氧基 )乙基苯酚代替 2 苄基苯酚，按制备d 的方法，制备得到化合物e 。 2 结 果 合
9、成的 6 个目的化合物的结构均经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证，数据见表 2。表 2 化合物结构和特征数据（略） 3 讨 论 按本文合成路线，最后得到的产物结构应该是，但 MS 测定结果表明所合成的 6 个化合物中均出现了 m/z 184 碎片峰，此碎片为，这说明在这些化合物的合成过程中均发生了哌啶烷基的转位。我们根据文献9分析认为，基团的转位可能是由于氯化物 12氯 3(异丁氧基) 丙基哌啶烷（）在碱性条件下，首先发生分子内环化反应生成环乙亚胺衍生物，然后通过 SN2 机制与 RH 反应开环，5从而发生了哌啶烷基的转位,见 Scheme 2，这与 Bepridil 的合成中发生吡咯烷基重排
10、类似。 参考文献: 1GILL A,FLAIM S F,DAMIANO B P,et al. Pharmacology of BepridilJ. Am J Cardiol,1992,69(11):11. 2SHAPIRO W. Comparative efficacy of bepridil versus placebo in angina pectoris: treatment and withdrawal studiesJ. Am J Cardiol,1992,69:43. 3SLEIGHT P. Cardiac benefits of ACE inhibitors and calciu
11、m antagonists alone and in combinationJ .J Cardiovasc Pharmacol,1994,23:39. 4符立梧, 潘启超 ,黄红兵,等. 几种肿瘤多药抗药性逆转剂对耐药细胞膜脂流动性及 P 糖蛋白表达的影响J. 癌症,1998,18(3):270. 5符立梧, 潘启超 ,张永明,等. 苄丙洛逆转肿瘤多药抗药性作用及其机理的探讨J. 癌症,1998,17(3):178. 6周智善. 钙拮抗剂苄普地尔的合成J. 医药工业,1987,18(11):511. 7FISCH J J,KASKA D D,PETERSON C J. Stereochemistry of the Biomolecular Metal Reduction of BenzanllineJ. J Org Chem,1966,31:453. 8花文廷. 杂环化学M. 北京：北京大学出版社，61991:22-24.
