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1、1 头孢他啶在细菌性感染治疗中的地位及作用 王明贵复旦大学华山医院抗生素研究所卫生部抗生素临床药理重点实验室复旦大学附属华山医院感染科 2 OUTLINE 革兰阴性杆菌对头孢他啶的敏感性及其变迁对肠杆菌科细菌的抗菌活性对糖非发酵菌的抗菌活性及其变迁头孢他啶的药动学特性头孢他啶在感染病治疗中的作用及地位抗菌药物的不良反应比较 大肠埃希菌的耐药率 CHINET2011 头孢他啶对非产ESBL肠杆菌科细菌具良好抗菌活性 克雷伯菌属的耐药率 CHINET2011 头孢他啶对非产ESBL肠杆菌科细菌具良好抗菌活性 奇异变形杆菌的耐药率 CHINET2011 头孢他啶对非产ESBL肠杆菌科细菌具良好抗菌活
2、性 6 2010年CLSI对肠杆菌科细菌对头孢菌素及氨曲南的折点进行修订 并取消ESBL确认试验 Old M100 S19 Revised M100 S20 按CLSI新折点判定 产ESBL大肠埃希菌及奇异变形杆菌中较大比例对头孢他啶敏感 临床意义 WangP JCM2011 49 3127 这些菌株对头孢唑啉 头孢呋辛及头孢噻肟均100 耐药 8 我国产ESBL细菌的主要基因型为CTX M型 WangP JCM2011 49 3127 9 我国医院感染ESBLs产酶株的分子流行病学研究表明 CTX M型酶是最为常见的基因型 甚至某些地区CTX M 1组型ESBLs的检出率已经超过TEM和SH
3、V型ESBLs 国内北京流行CTX M 14 22 24 SHV 2 12 6 上海以CTX M 3为主 7 浙江以CTX M 22 24为主 8 广州发现CTX M 9 13 14 9 10 CTX M型ESBL的特点 对头孢噻肟 头孢曲松的水解能力很强对头孢他啶水解能力弱对头孢吡肟有一定的水解能力 11 CTX M酶对窄谱头孢菌素水解活性最高 而水解青霉素类的活性不及TEM和SHV 该类酶对头孢噻肟的耐药程度远远高于头孢他啶 通常情况下对头孢噻肟的耐药高于头孢他啶至少35倍 对头孢他啶酶活性弱是多数CTX M酶区别于TEM SHV头孢菌素酶的标志 此外 CTX M酶表现出对头孢吡肟 头孢匹
4、罗高度的水解活性 对7 a 甲氧基头孢菌素类 头孢西丁 和碳青酶烯类 亚胺培南 美罗培南 无水解活性 12 TEM SHV型ESBL的特点 只是含有SHV的ESBLs 对头孢他啶高耐药只是含有TEM的ESBLs 对头孢他啶耐药少许多 13 头孢菌素类单药治疗42例产ESBLs大肠埃希菌 肺克菌血症的临床预后 g ml Patersonetal JClinMicro 2001 39 2206 Kimetal AAC 2002 46 1481 Wong Beringeretal ClinInfectDis 2002 34 135 Kangetal 2004 AAC 48 4574 Bhavanie
5、tal 44thICAAC K 1588 2004 头孢菌素类治疗产ESBL细菌感染的疗效与其MIC值相关 14 Outcomeofcefoperazone sulbactam ceftazidimeandimipenemintreatmentofbacteremiaduetoCTX M typeESBL producingE coli prospectivecontrolledclinicalstudyinBeijing22consecutivecasesofbacteremiaduetoESBL producingE coliwithaceftazidime inhibitionzone
6、18mm MIC 8 g ml CaoB DiagMicrobiolInfectDis2006 56 351 P 0 637 头孢他啶可用于体外药敏试验敏感的轻中度产ESBL细菌的感染 15 6012株铜绿假单胞菌耐药率 CHINET2011 16 RelativelystableantimicrobialresistanceinP aeruginosainShanghaiinrecent11years 17 不动杆菌属的耐药率 A baumannii87 90 CHINET2009 2011 18 IncreasingtrendsofantimicrobialresistanceamongA
7、 baumanniistrainsinShanghaiinrecent12years 4 50 19 OUTLINE 革兰阴性杆菌对头孢他啶的敏感性及其变迁对肠杆菌科细菌的抗菌活性对糖非发酵菌的抗菌活性及其变迁头孢他啶的药动学特性头孢他啶在感染病治疗中的作用及地位抗菌药物的不良反应比较 20 头孢他啶的药动学特性 0 5g 1 0g和2 0g头孢他啶静脉滴注后 平均血药峰浓度分别为42mg L 69mg L和170mg L消除半衰期为1 9h 在健康老年人中的消除半衰期可延长至2 4h血清蛋白结合率为10 17 主要以原形经肾小球滤过排出 24h内排出给药量的80 90 肾功能不全患者 消除半
8、衰期延长肝功能不全对本品的药代动力学无影响 肝功能不全患者不需减量应用轻度肾功能损害者 不需剂量调整 中度或严重肾功能损害时 须调整药物剂量 头孢他啶血药浓度高容易达到T MIC40 50 的要求 1 头孢他啶国外产品说明书2 李家泰等 中华检验医学杂志2005 1 19 293 张小江等 中华医院感染学杂志2004 14 10 1179 11824 汪复 抗感染治疗学2004 血浆中浓度 mcg ml 对大肠埃希杆菌2MIC90值 2mg L 对肺炎克雷伯菌2和铜绿假单胞菌3的MIC90值 8mg L IV0 5g IV1g IV2g 致病菌MIC90值 13 42 75 5 129 60
9、39 23 11 3 2 25 42 12 6 头孢他啶是时间依赖性抗菌药物 T MIC是预测时间依赖性抗菌药物治疗有效的关键PK PD参数 当头孢他啶体内浓度超过MIC的时间达给药间期的40 50 时 预期可达85 以上的临床疗效 22 头孢他啶药物组织浓度 ChristropherPetal Drugs 1995 49 4 577 617 头孢他啶在呼吸道等组织中 可达到较高的药物浓度 23 OUTLINE 革兰阴性杆菌对头孢他啶的敏感性及其变迁对肠杆菌科细菌的抗菌活性对糖非发酵菌的抗菌活性及其变迁头孢他啶的药动学特性头孢他啶在感染病治疗中的作用及地位呼吸道感染脑膜炎粒缺发热ICU感染抗菌
10、药物的不良反应比较 24 亚洲各地医院获得性肺炎 呼吸机相关性肺炎 HAP VAP 的病原菌组成 AmJInfectControl2008 36 S93 100 糖非发酵菌 肠杆菌科细菌 1998 20002004200520062007200820092010 年 菲律宾微生物学和感染性病学会推荐头孢他啶治疗高危CAP 患者 美国胸科协会 美国感染病协会院内获得性肺炎指南推荐头孢他啶经验性治疗晚发HAP 呼吸病学分会社区获得性肺炎诊断治疗指南推荐头孢他啶联合用药治疗需入住ICU且有铜绿假单胞菌感染危险因素患者 英国微生物化疗学会指南推荐头孢他啶治疗有铜绿假单胞菌感染因素的HAP患者 慢性阻塞
11、性肺疾病诊治指南推荐头孢他啶治疗有铜绿假单胞菌感染危险因素的COPD 患者 桑德福 热病 39版 40版均推荐头孢他啶联合用药治疗需入住ICU的CAP 患者 HAP 院内获得性肺炎 CAP 社区获得性肺炎 COPD 慢性阻塞性肺病 新加坡卫生部 全国医学研究理事会推荐推荐头孢他啶联合用药治疗需入住ICU的CAP 患者 美国医院共识报告推荐头孢他啶联合用药治疗伴有肺部基础疾病及需入住ICU的CAP 患者 1 美国2005 医院获得性肺炎治疗指南 中国感染与化疗杂志 2006 6 6 420 423 2 中华结核和呼吸杂志 2006 29 10 651 655 3 呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组
12、 中华结核和呼吸杂志 2007 4 MastertonRG etal JAntimicrobChemother 2008 62 5 34 5 BoskerGetal ClinicalPanelMembers2004 5 1 45 6 FileJrTMetal Drugs2003 63 181 205 7 ReportoftheTaskForceonCommunity acquiredPneumonia1998PPGG ID 9 桑德福 热病 39 40版 各类指南推荐头孢他啶作为下呼吸道感染的经验用药 26 迟发性或具多重耐药感染危险因素患者医院获得性肺炎 呼吸机相关性肺炎 ATS IDSA推
13、荐的经验治疗方案 asbelow AmJRespirCritCareMed2005 171 388 416 27 迟发性或具多重耐药感染危险因素患者医院获得性肺炎 呼吸机相关性肺炎 ATS IDSA推荐的抗菌药物给药方案 AmJRespirCritCareMed2005 171 388 416 28 例铜绿假单胞菌感染 男 65岁反复咳嗽 咳痰15年 加重3天入院 发热38 39 每天痰量200ml 晨起痰液呈黄绿色检体 两肺闻大量湿啰音胸部CT示支气管扩张伴感染 血WBC13 5 109 L P79 近3年多次痰培养为铜绿假单胞菌诊断 支扩伴感染治疗 头孢他啶2givgttq8h 阿米卡星0
14、 6ivgttqd 用药后第3日痰量减少 用药2w每天咳痰5口左右 色白 出院 29 例铜绿假单胞菌感染讨论 支气管扩张病史长者 感染病原菌多为铜绿假单胞菌 且不能清除抗菌治疗指证 急性感染发作 痰量大量增多 变黄或黄绿色 具发热 乏力等全身表现者抗菌治疗原则 剂量足 如头孢他啶6g d疗程长联合用药 内酰胺药物 氨基糖苷类 协同 后者不良反应大 内酰胺药物 环丙沙星 无协同 喹诺酮类的组织浓度高 抑制生物膜 为唯一的抗铜绿假单胞菌的口服抗菌药 30 铜绿假单胞菌肺部感染的抗菌药物比较 青霉素类 哌拉西林 美洛西林 阿洛西林敏感菌可选用 有一定耐药性头孢菌素类 头孢他啶 头孢哌酮 头孢吡肟耐药
15、性及不良反应低酶抑制剂合剂 哌拉西林 他唑巴坦 头孢哌酮 舒巴坦替卡西林 克拉维酸用于多重耐药菌感染碳青霉烯类 亚胺培南 美罗培南 帕尼培南用于重症 多重耐药菌感染氟喹诺酮类 环丙沙星 IV 左氧氟沙星 PO 用于重症感染的联合治疗 口服用于轻症感染或序贯用药氨基糖苷类 阿米卡星 庆大霉素用于联合治疗 具耳肾毒性 组织浓度低 革兰阴性菌占50 2 包括肺炎克雷伯菌 大肠埃希菌及铜绿假单胞菌等 医院获得性细菌性脑膜炎的常见致病菌 李光辉 朱德妹 中华医院感染学杂志2007 17 10 1278 1281 常见致病菌检出率 对上海地区部分医院1995年1月 2004年12分离出的428株致病菌进行
16、监测研究 32 IDSA指南推荐头孢他啶可经验性用于治疗不同年龄和易感因素的细菌性 GNB 脑膜炎 AllanR Tunkel ClinicalInfectiousDiseases2004 39 1267 84 33 粒缺感染患者的常见细菌 FreifeldAG ClinInfectDis2011 52 e56 93 35 感染已成为免疫力低下患者的一个首要问题1 2 感染是癌症患者最常见的合并症和主要死亡原因 60 75 的白血病病人或淋巴瘤患者和40 50 的实体瘤患者死亡原因是感染 病人血中粒细胞数低于500 mm3者 感染的危险明显增高 患有绿脓杆菌脓毒症中性粒细胞低下的病人能在48小时内死亡 参考文献 1 汤钊猷主编 现代肿瘤学 上海 上海医科大学出版社出版 第一版 2003 438 444 2 SpencerRC PublicHealthLaboratory An8YearMicrobeBaseSurveyoftheEpidemiology FrequencyandAntibioticSusceptibilityofPseudomonasAer
