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1、1胰岛素的中枢作用关键词：中枢胰岛素受体高血压 现已研究证明，在许多高血压病(EH) 病人中存在胰岛素抵抗(IR)及代偿性的高胰岛素血症(HI)，以及 HI 致 EH1 ，但这都是指外周胰岛素的作用，而未论及中枢胰岛素。中枢神经系统(CNS) 在高血压发病中起重要作用，且中枢胰岛素含量高。关于中枢胰岛素与高血压的关系已引起人们的关注，本文就目前研究状况作一综述。1中枢胰岛素的存在、分布 发现胰岛素(Ins)已有 80 多年，受血-脑屏障(Bloodbrainbarrier,BBB)的影响，人们主要研究外周 Ins，对其结构、性质及作用有较深刻的认识，却忽略了它的脑内的状况。随着生物化学和分子生
2、物学技术的不断发展和广泛应用，越来越多的实验证明脑内存在着 Ins 及胰岛素受体(Insulinreceptor,InsR)，且其具有与外周不同的生物学功能，脑室注射 Ins 可引起血压下降、心率减慢及中枢血管加压素(AVP)减少等。 1954 年，Elgee 等首先在人和大鼠脑内发现了 131I 标记的Ins。1978 年 Harrankova 等报道用放射免疫法在大鼠的不同脑区检测到 Ins，含量各异，依次为：下丘脑嗅球小脑大脑皮层其它。平均每克脑组织为 319ng，为血浆的(0.51.2ng)的 252倍；1979 年又修改为 89ng 。1983 年 Baskin 等，测到的含量为0.
3、3ng，仅为血浆的 25%。1983 年 Yalow 等，测的为12ng2 。1994 年王琼等测到的含量为 0.92ng，与血浆(0.96ng/ml)大致相同，二者均显著高于脑脊液中的 Ins 含量3 。综上各家测到的脑 Ins 含量不一。脊髓胰岛素含量未见报道。 2中枢 Ins 的来源 关于中枢 Ins 的来源有两种观点：即自身合成途径和外周转运途径。Havrankova 观察到遗传性肥胖大鼠( 高胰岛素血症)和链脲佐菌素(Streptozotocin)糖尿病鼠(低胰岛素血症)，其脑内 Ins 浓度不变，说明中枢 Ins 水平不受外周 Ins 水平的影响，加上脑组织 Ins浓度远远大于外周
4、，且各脑区的胰岛素与 InsR 的含量不完全一致，因而认为中枢能自身合成 Ins。直接的证据来自神经细胞的胰岛素mRNA 的发现，应用免疫组化和原位杂交的方法，证实人和胚胎大鼠脑神经元胞体、成年大鼠下丘脑室旁核神经元细胞、垂体细胞和培养的兔脑神经细胞中均存在着 InsmRNA。但并非所有的脑神经细胞都能产生 Ins，而只有 3%5% 的神经元亚群能产生 Ins。用RT-PCR(Reversetranscription-polymerasechainreaction)技术，发现鼠脑胰岛素基因的表达。Singh 在鼠脑海马发现胰岛素基因的表达，而未在嗜络细胞瘤-12 细胞中发现4 。 因存在 BB
5、B，人们曾认为 Ins 不能从外周进入中枢，但大量实验结果证明，Ins 能通过 BBB。研究表明静脉注射 Ins 后脑脊液中Ins 含量增加，将 125I-Ins 直接注入 Wistar 鼠的侧脑室，不仅各脑3区 Ins 含量各异，而且在血清中也有 125I-Ins 的放射性，说明 Ins能通过 BBB，从外周进入中枢。 总之两种途径各有证据，但某单一途径难以全面概括脑内Ins 的来源，可能是两种途径并存。 3中枢 InsR 的分布及结构特点 自从 1974 年 Posner 等报道了 125I-Ins 能与鼠、猴和鸽的脑膜专一结合，从而开始了脑内 InsR 的研究。Karrankova 证明
6、InsR 广泛存在于大鼠 CNS 的各个区域，其分布不均匀，且与 Ins的分布不完全一致，嗅球 InsR 浓度最高，大脑皮质和海马次之，然后是下丘脑、杏仁体、隔核等，而小脑、丘脑含量较少，垂体最少。Hill 等用放射自显影响技术证实嗅球和脉络丛及边缘系统富含InsR。Unger 等用免疫沉淀法测定 InsR 较高的几个脑区依次为：嗅球、下丘脑、中间隆起、僵核、丘脑底核、大脑皮层，而基底节和大部分丘脑几乎没有 InsR。总之，脑内 InsR 分布广泛，大多数实验报道嗅球、下丘脑、大脑皮层、海马、杏仁核、室周器官、脑干和小脑密度较高，而下丘脑 InsR 主要密集于弓状核、视上核和背内侧核。原位杂交
7、证实脑内存在胰岛素受体 mRNA，说明中枢能自身合成 InsR。 脑 InsR 具有与外周靶组织 InsR 相类似的亚基组成，即22。但其 、 亚基均比肝细胞和脂肪细胞的 InsR 的亚基稍小，因而脑内 InsR 的分子量要小一些。中枢和外周 InsR 的 mRNA 构成并无差别，其差异来源于 和 亚基的糖基化位点的数目、寡糖的4位置和糖链的长短不同。脑内 InsR 实际上代表了 InsR 的一个结构和功能亚型，有人称之为脑型受体(Brain,subtype)。 脊髓 InsR 与脑 InsR 的特性基本一致5 。 4中枢 Ins 作用 4.1 对脑糖代谢的影响 葡萄糖是脑细胞的主要能源，依靠
8、附着于 BBB 的血管内皮细胞上的高浓度的葡萄糖载体(Glucosetransporter,GluT)从血浆转运入脑。而这些内皮细胞上同时存在着在着大量的 InsR，可推测这些受体可能与转运葡萄糖有关。有研究表明：Ins 与其受体结合确能促进葡萄糖进入神经胶质细胞，也能刺激神经元的葡萄糖代谢和糖原的合成。从 GluT(1-5)的分布来看，神经元中主要是 GluT3，GluT4则分布于脂肪和肌肉组织细胞内，而 GluT4 对 Ins 的敏感性最高，效应最强，据此推测脑内 Ins 对神经元的葡萄糖代谢影响可能较轻微。但最近研究发现 GluT4 也在下丘脑表达6 ，可能是由于下丘脑位于 BBB 之外
9、，因而对循环胰岛素敏感，能对胰岛素起反应，促进糖的摄取。外周给与 Ins 可诱导脑内 GluT-3 蛋白的合成7 。 4.2 促进神经系统的生长发育 Schechter 等发现新生家兔脑中 Ins 含量比成年家兔高 34倍，而且在大鼠脑中 Ins 与 InsR 的结合能力较成年大鼠高得多，随着神经系统的成熟，脑内 Ins 及其受体含量逐渐下降，认为 Ins 及其受体，对神经系统的生长分化起重要作用8 。 Ins 是一种促有丝分裂肽，Ins 不仅能刺激培养的神经细胞和5神经胶质细胞的酶活性及核酸和蛋白质的合成，而且能促进小鼠胚胎的脑细胞培养物的神经元再生，还可以促进神经元的突触的分化和成熟8，9
10、 。有人推测，中枢神经系统 Ins 的促生长效应可能来自于它与 IGF-1 受体的相互作用，这也可能解释脑发育过程中只有Ins 含量的逐渐下降，而没有 InsR 的变化，正如 Devaskar 报道，兔脑发育过程中 InsR 的表达没有明显的改变。那么 Ins 在成熟神经系统内的作用又如何呢?有人提出它可能与神经修复和营养有关，有待深入研究。 4.3 对摄食和体重的影响 从中枢 InsR 的分布状况看，分布最多的是那些与饮食有关的脑区，如：嗅球，是嗅觉中枢，直接影响食欲；下丘脑是食欲中枢所在地。据此可推断，Ins 与摄食行为有内在联系。大量证据表明，Ins 确能抑制摄食和减轻体重。外周投用、脑
11、室内注入或直接在下丘脑内灌注 Ins 抗体则刺激摄食，增加体重10 。 4.4 中枢 Ins 与血压的关系 脑室内注射 Ins，可使血压下降，心率下降，降低交感神经活性。把 Ins 直接注入到麻醉大鼠的下丘脑产生交感抑制现象11 。通过外周、脑室内及下丘脑内给药，能显著抑制下丘脑(主要是弓状核)的 NPY 的 mRNA 的表达，减少其含量，说明 Ins 能在下丘脑水平直接抑制 NPY 活性12 ，而胰岛素缺乏则刺激 NPY 生成。 Ins 能增加突触体摄取谷氨酸、门冬氨酸、脯氨酸和 -氨基丁酸。增加的量与胰岛素的浓度有关。因此 Ins 在神经系统的作用6之一是作为神经抑扬调节剂(Neuromo
12、dulator)。但它通过什么机制来行使这一作用，目前仍不清楚。 在高盐饮食 4 周大鼠的下丘脑、脑垂体ILI(Insulinimmunoreactivesubstance)降低，脑室内给予胰岛素(440mg/min)，30min 后血浆血管加压素(AVP)水平升高，而无低血糖症；下丘脑、脑垂体 AVP 下降。脑内 ILI 影响着 AVP 的分泌，来控制水、盐平衡。 Ins 还能抑制下丘脑释放去肾上腺素和多巴胺，抑制海马锥体细胞和下丘脑神经元的放电频率，对神经元电活动有明显的抑制作用。另外脑内给予 Ins 还可以刺激下丘脑释放 ACTH、-END、AVP 及垂体的 LH 等的释放，这可能是由于
13、 Ins 的外周低血糖效应导致下丘脑-垂体- 肾上腺(Hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA)轴兴奋所致13 。脑室内注射 Ins，Fos 免疫活性不增加，不增加交感神经的兴奋性14 。 4.5 其它作用 Ins 能减轻脑梗塞的损害程度。类胰岛素生长因子对脑缺血和再灌注损伤有保护作用15 。 综上所述，中枢广泛存在着 Ins，但各脑区含量各异。各学者测得的具体含量不一。中枢 Ins 与胰腺 Ins 的理化性质相类似，但中枢胰岛素还具有特殊的生物学功能，在调节脑能量代谢，促进神经系统生长发育、调节神经电活动和递质释放及影响摄食和体重方面起着重要作用。特别是与高血压的
14、关系有待进一步研究。参考7文献 1FerranniniE,NataliA,CapaldoB,etal.Insulinresistance,hyperinsulinemia,andbloodpressure:roleofageandobesity.Europeangroupforthestudyofinsulinresistance(EGIR).Hypertension,1997,30(5):1144 2YalowRS,EngJ.Insulininthecentralnervoussystem.AdvMetabDisord,1983,10(3):341 3王琼，陆钟琦. 中枢胰岛素的存在、分布及
15、与饮食的关系. 中国医学科学院学报，1994 ，16(6) ：434 4SinghBS,RajakumarPA,EvesEM,etal.Insulingeneexpressioninimmortalizedrathippocampalandpheochromocytoma12celllines.RegulPept,1997,69(1):7 5朱尚权，徐明华，张新堂，等. 大鼠脊髓细胞膜胰岛素受体的结合特性.生物化学与生物物理学报，1995，27(1) ：111 6LivingstoneC,LysllH,GouldGW.HypothalamicGluT4expression:aglucosean
16、dinsulinsensingmechanism?MolCellEndocrinol,1995,107(1):67 78UeharaY,NipperV,McCallAL.ChronicinsulinhypoglycemiainducesGlut3proteininratbrainneurons.AmJPhysiol,1997,272(4):716 8SchechterR,WhitmireJ,HoltzclawL,etal.DevelopmentalregulationofinsulininthemammaliancentralnervoussystempublishederratumappearsinBrainRes,1992,591(2):359.BrainRes,1992,582(1):27 9FernyhoughP,WillarsGB,Lin
