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1、1 各位同道 上午好 2 新生儿免疫防御 细菌感染及抗生素治疗 暨南大学附一院新生儿科肖昕 3 新生儿免疫防御系统 B细胞及其免疫球蛋白 体液免疫 T细胞及其淋巴因子 细胞免疫 吞噬细胞系统 补体系统 其它免疫细胞和分子 4 B细胞及其免疫球蛋白 5 B细胞及其IgH 浆细胞 人类B细胞能分化成产生IgM的浆细胞 但不能分化成为产生IgG和IgA的浆细胞 细胞表型 新生儿B细胞主要为CD5 细胞 抗体 低亲和力 多反应性和低特异性 6 B细胞及其IgH IgM 首先产生IgM 28周早产儿的IgM浓度为6g L 足月儿12g L 女婴IgM水平高于男婴30 IgG 新生儿本身合成IgG较晚 出
2、生时体内IgG均来自母体 足月儿出生时IgG水平比母亲高5 10 早产儿出生时IgG 400g L 过期产儿或SGA出生时IgG水平低于足月儿 IgA 在新生儿期 IgA1和IgA2极低 7 B细胞及其IgH 母体特异性IgG抗体 可转运到胎儿 这些源于母亲的抗体 一方面发挥消灭相应的病原微生物的作用 另一方面又能抑制新生儿本身的特异性抗体产生 母体的一些非IgG抗体如G 病原菌的抗体 大肠杆菌抗体 则不能透过胎盘屏障 以至于新生儿易罹患G 细菌感染 8 T细胞及其细胞因子 9 T细胞及其淋巴因子 T细胞表型 95 以上为CD38 和CD45RA 并有TCR T细胞功能 不成熟 很少协助B细胞
3、生成Ig 其激活吞噬细胞和转化CTL的能力低 10 T细胞及其淋巴因子 产生相当量的IL 2 但形成TNF和 IFN较少 分别仅为成人的50 和10 20 IFN具有激活吞噬细胞和抑制病原微生物在细胞内复制的功能 它的缺乏使得新生儿不能抵御细胞内病原体如病毒 弓型体 李司特菌和伤寒杆菌等感染 11 自然杀伤细胞 NK细胞 12 NK细胞 NK细胞具有自然溶解病毒感染 Rubella和CMV 细胞的活性 表面具有FCR 覆盖在靶细胞上的抗体FC部分可与NK细胞的FCR结合 从而使NK细胞激活 靶细胞溶解 ADCC 13 NK细胞 新生儿期 NK细胞约占淋巴细胞的10 由于与FCR的连接 对靶细胞
4、的溶解及再循环能力均较低 导致NK细胞的ADCC不强 在早产儿甚至缺失 14 补体系统 15 补体系统 补体系统由一系列血清蛋白组成 在特定条件下引起连锁反应 瀑布学说 包括经典途经和替代途径两种 经典途经由C1q受体与抗原抗体复合物相结合而激活 替代途径则能被某些细菌直接激活 16 补体系统 母体的补体成分不能经胎盘转运至胎儿 多数补体在胎儿时期即由胎儿本身合成 足月儿CH50活性低 其参与成分C3 C4和C5的浓度仅为成人的50 60 替代途径AP50更低 其参与成分B因子和备解素为成人的35 40 早产儿的CH50 AP50及其参与成分明显低于足月儿 17 新生儿细菌感染 一 发病率和病
5、死率 二 病原菌 三 易感因素 四 新生儿感染的预防 五 新生儿细菌感染的诊断 18 发病率和病死率 为新生儿常见病 国内以肺炎 败血症 肠炎和化脓性皮肤感染为主 严重感染如败血症的发生率 在足月儿为1 5 在VLBW约为160 病死率可高达30 50 存活者中 有相当部分可发生后遗症 19 病原菌 随年代而变迁 GBS 30年代 金葡菌和G 肠道杆菌 50年代 GBS 60年代 MRSA和表葡菌 80 90年代 ESBL和MRSA 目前 因地而异 国外以GBS和MRSA常见 表葡菌有增加的趋势 国内以金葡菌最常见 中国南方以金葡菌和大肠杆菌常见 中国北方多见金葡菌和表皮葡菌感染 20 病原菌
6、 因时而异 新生儿感染可在产前 产时或产后引起 不同时间的感染可有不同的细菌类型 表1 因感染部位 类型而异 细菌可通过多途径 多部位导致新生儿感染 不同的感染部位或疾病有不同的常见感染细菌 表2 21 病原菌 表1新生儿的感染时间与感染细菌的种类的关系感染时间感染细菌感染机制发病类型产前李司特氏菌经胎盘垂直转先天性表皮葡萄球菌结核杆菌各种L型细菌产时大肠杆菌上行感染 阴道至子宫 早发型淋球菌污染羊水 阴道分泌物吸入晚发型GBS克雷伯氏菌产后葡萄球菌院内感染或环境感染晚发型假单胞菌沙门氏菌沙雷氏菌 22 病原菌 表2新生儿各类感染的致病菌感染类型常见致病菌肺炎大肠杆菌 葡萄球菌 绿脓杆菌 厌氧
7、菌脐炎金葡菌 表葡菌 大肠杆菌 厌氧菌败血症金葡菌 大肠杆菌 表葡菌 厌氧菌 GBS 沙门氏菌尿路感染大肠杆菌 克雷伯氏菌 绿脓杆菌 变形杆菌 细菌性肠炎大肠杆菌 致病性和产毒性 沙门氏菌 空肠弯曲菌皮肤化脓性感染金葡菌 表葡菌 大肠杆菌 绿脓杆菌 链球菌化脓性结膜炎淋球菌 金葡菌 表葡菌 链球菌化脓性脑膜炎金葡菌 大肠杆菌 表葡菌 厌氧菌 肺炎球菌化脓性中耳炎肺炎球菌 流感杆菌 金葡菌 绿脓杆菌 克雷伯氏菌化脓性关节炎金葡菌 链球菌 肺炎球菌 大肠杆菌 23 易感因素 新生儿细菌感染的易感因素 母亲围产期感染 产时皮肤损伤或产后脐带切口的污染 胎膜早破 早产或窒息 院内感染 24 感染的预防
8、 新生儿室的消毒隔离 避免医源性因素 注意脐部护理 提倡母乳喂养 患细菌感染母亲的抗生素进行治疗 25 新生儿细菌感染的诊断 26 感染的诊断 病史 凡有下列情况者 应考虑细菌感染的可能孕母妊娠晚期有细菌感染 胎膜早破 宫内窒息 MAS 难产经急救处理 新生儿皮肤损伤 急产于污染的环境中 有不洁断脐史 27 感染诊断 临床表现 产前或产时受染者的症状和体征出现较早 数小时或生后1 2天 且症状往往较重 产后受染者的症状和体征出现较晚 数天 局部和全身 一般状况 神经精神症侯 消化 呼吸 循环系统表现 症状和体征 常不典型 缺乏特异性 28 感染诊断 实验室检查 白细胞计数和分类 血液和分泌物涂
9、片镜检 细菌培养 药敏 APP CRP HP和 1 AGP 监测 病原的免疫学诊断 ELISA RIA 病原的分子生物学诊断 Probe 质粒分析 RE和PCR 29 白细胞计数和分类 生后3天内WBC总数为5 109 25 109 L 其中N占60 一周后降至40 感染时 WBC可增加或减少 严重感染时 存在核左移 I T 0 2 30 细菌培养 药敏 需氧菌 厌氧菌和L型细菌培养 在抗生素应用之前进行 防止血标本污染 一定的血量 至少1ml 药敏试验 确定MIC 抗生素的体内外效果有时不一致 31 体液和分泌物涂片镜检 可取CSF 痰液 胃液 外耳道及鼻咽部分泌物 创面及脐部脓液进行涂片
10、染色和镜检 细菌早期诊断的方法之一 32 APP监测 表3常用APP的正常值及感染时波动范围正常值 3天3 7天细菌感染CRP g L 15 1030 200HP mg L 250 500250 2000 1AGP mg L 500 750500 2500 33 病原学诊断 免疫学诊断 抗原抗体反应 FAA ELISA RIA 分子生物学诊断 细菌DNA分析 Probe及放射性自显影 质粒分析 RE PCR 34 抗生素的应用 35 与药物相关的生理特点 肝脏酶系统的发育尚未完善 影响抗生素的体内代谢 细胞外液容积较大 药物排泄较慢 药物半衰期延长 血浆白蛋白水平和与药物的结合能力低 血液和组
11、织中游离药物浓度增加 胆红素可与某些药物竞争性结合白蛋白 肾小球滤过和肾小管分泌功能较差 对某些抗生素的清除率低 36 抗生素应用原则 最初抗生素的应用是经验性的 以后再根据细菌培养结果和药敏试验进行调整 根据抗生素药动学资料确定抗生素剂量 给药途径和时间间隔 抗生素的联合应用 注意影响抗生素稳定的因素 药物浓度监测 防止不良反应 药物的经济学 37 常用抗生素 内酰胺类 氨基糖甙类 大环内酯类 万古霉素 抗厌氧菌类 38 内酰胺类 青霉素族和头孢菌素族 化学结构上均有一个 内酰胺环 某些细菌耐药株能产生水解酶水解该环 使抗生素活性丧失 39 青霉素族 机理 抑制细菌细胞壁的合成 种类 青霉素
12、 氨苄西林 新青II III 美洛西林 羧苄青霉素及其复方制剂 克拉维酸或舒巴克坦 副作用 过敏反应 大脑损伤和电解质紊乱 40 头孢菌素族 机理 与青霉素族相似 第一代 Cefalexin Cefazolin Cefradine 第二代 Cefaclor Cefuroxime Cefoxitin 第三代 Cefotaxime Ceftriaxone Foutum 第四代 Cefepime Cefpirome Cefugonam 41 头孢菌素族 头孢菌素族抗生素性能比较第一代第二代第三代第四代代表药物CefazolinCefuroximeCefotaximeCefepime抗菌活性G G 酶
13、稳定性G G 肝肾毒性 42 氨基糖甙类 抑制细菌蛋白质的合成 使细菌胞膜通透性增加 重要生理物质外漏而导致细菌死亡 蛋白结合率高 不易透过血脑屏障 强烈的杀菌能力 对MRSA和ESBL有效 与其它抗生素合用 具有协同作用 较严重的不良反应 需药物浓度监测 43 氨基糖甙类 临床应用的氨基糖甙类 Gentamycin Tobramycin Kanamycin Amikacin Netilmicin 44 氨基糖甙类的不良反应 耳毒性 前庭功能失调 Gentamycin Tobramycin 听神经损害 Kanamycin Amikacin 肾毒性 蛋白尿 管型 血尿 肾功能衰竭 Gentamy
14、cin Kanamycin Amikacin 神经 肌肉阻滞 类似乙酰胆碱作用 络合钙离子作用 45 氨基糖甙类的治疗作用 氨基糖甙类的治疗作用与其血峰浓度有关 而耳 肾毒性与其谷浓度有关 PAE 当氨基糖甙类血药浓度低于MIC后的一段时间内 仍存在杀菌效力 这种效力不是氨基糖甙类抗生素的直接作用 而是机体对抗生素使用后的一种继发反应 氨基糖甙类抗生素全日剂量一次应用 46 血药浓度监测 氨基糖甙类抗生素应作血药浓度 g ml 监测抗生素有效血药浓度 峰 谷 潜在中毒浓度Gentamycin5 10 0 5 212Tobramycin5 10 0 5 212Amikacin20 30 5 10
15、40Netilmicin5 10 0 5 212 47 抗厌氧菌类 包括甲硝唑 Flagy 替硝唑 Fasign 和奥硝唑 用于腹腔和盆腔感染 多与氨基糖甙类合用 极易通过血脑屏障 在肝脏解毒 故肝功能不良时 减少用量 肾功能不良时 毋需调整剂量 48 大环内酯类 包括红霉素 罗红霉素和阿奇霉素等 主要用于衣原体 支原体和弓形体等感染 副作用 胃肠道反应 心动过缓 低血压 肝功能异常 肝内胆汁淤积 对血管有刺激作用 静脉滴注时 须用GS稀释成1mg ml 发生血管外漏时 局部应用透明质酸酶 不宜与青霉素联用 与氨基糖甙类联用 具有协同作用 但耳肾毒性增加 49 万古霉素 多肽类抗生素 用于治疗
16、MRSA所致严重感染 口服不吸收 仅用于伪膜性肠炎 应静脉给药 不良反应 过敏反应 红颈综合征 耳肾毒性 治疗血峰浓度 25 40 g ml 谷浓度5 10 g ml 潜在中毒浓度 50 g ml 国外尚未发现万古霉素耐药菌株 国内有少数报道 50 氨曲南 Aztreonam 单环 内酰胺类抗生素 但对 内酰胺酶高度稳定 仅对G 菌具有强大的杀菌效应 故多与青霉素族 头孢菌素族 氨基糖甙类和甲硝唑联合应用 协同作用 血清白蛋白结合率为27 无耳 肾毒性 制剂中含精氨酸 可致低血糖 51 泰能 Tienam 广谱碳青霉烯类抗生素 对大部分细菌的 内酰胺酶稳定 对G G 和厌氧菌均具有强大的杀菌效应 主要用于严重的细菌感染 不易进入血脑屏障 血清白蛋白结合率为20 副作用 注射部位的刺激作用 血栓性静脉炎 消化道症状 ALT一过性升高 过敏反应 红色尿 52 头孢吡肟 Cefepime 第四代头孢菌素族 抗菌谱广 对MRSA和ESBL耐药株敏感 主要用于由耐药菌株引起的严重感染 不良反应 轻微 包括消化道症状 过敏反应和注射部位刺激作用 新生儿推荐剂量 30mg kg q8 12h 53
