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1、Controlled Sustained ReleaseDrugDeliverySystems PharmaceuticsDepartmentChinaPharmaceuticalUniversity LearningObjectives TomastertheprincipleofdrugreleasefromDDSTomasterusualmethodstoachievecontrolledreleaseandtheirformuladesignTounderstandtheevaluationofthein vitro in vivoofDDS Outline DDSdevelopmen
2、tIntroductiontoDDSbasicconcept classification advantageMechanism5typesFormuladesignCommonprincipleinfluencingfactorsformuladesignexamples Chapter1 HistoryofDDSDevelopment 1 Original waxpellets suspensionsetc2 Developmentatoverseas3 China 蜡丸是最早的缓释制剂 其作用缓和而持久 研制 1950s上市 1970s规模生产 1980s目前 口服200余种 不同规格余
3、的商品计有400种 80年代初开始已有近百种制剂获国家新药证书 Nimodipine Nifedipine Nitrendipine Felodipine Diclofenac Naproxen Tramadol Morphine Nitroglycerol Clonidine IsosorbideMononitrate TiclopidineHydrochloridc Aspirin Acopolamine patch Norgestrel implants 国内部分上市品种 Chapter2BasicConcept 1 Definition Sustained releaseprepara
4、tion 缓释制剂 较长时间内持续释药sustained release extended release prolongedaction repeat action retardedpreparations Controlled releasepreparation 控释制剂 以恒定速度药 狭义 广义 速度 时间 方向 部位 ControlledReleasevs SustainedRelease Sustainedrelease种类 品种多 约80 处方工艺简单易于工业化大生产 Controlledrelease种类 品种较少处方工艺较复杂质量标准要求高 Chapter2BasicConc
5、ept 2 Classification TypesofDrugDeliverySystems 1 骨架型 Matrix Hydrogels Wax Insolublematrixesetc 释药过程flash2 膜控型 Membrane macro porous micro porous semi permeablemembraneetc 基本结构picture3 其它 Others Osmoticpumps Implanted Impulsivepreparations Transdermaltherapeuticsystem TTS Self regulatedDDSetc 膜控型微丸基
6、本结构 聚合物缓释包衣层 药物层 色衣层 基丸 骨架型片剂释药示意图 Chapter2BasicConcept 3 Characteristics TheoryofDDS 1 Safe 血浓平稳 避免峰谷现象 降低毒副作用 2 Effect 降低胃肠道刺激 提高生物利用度 减少给药总剂量 3 Convenience 延长给药间隔 减少服药频率 提高服药依从性 Compliance Qualitycontrol 成本较高 制造过程复杂 大生产易出现质量问题 特别是膜控型 Characteristics Chapter3Mechanism 5TypesofSystemRate controlled
7、mechanism Noyes WhitneyEquation DevelopedbyNoyesWhitneyin1897 Ifc cs i e sinkconditions 1 DissolutionControlled Methodstogetextending AccordingNoyes WhitneyEquation1 ReducingtheCs2 Reducingthedissolutionrate 1 Salification红霉素红霉素乳糖酸盐 水溶性 6h 0 2 0 5g 次 8 12h 0 1 0 2g 次 青霉素 普鲁卡因盐 5h 24h 48h N 甲基阿托品鞣酸盐
8、难溶性 等 1 ReducingtheCs ReducingtheCs 2 Esterification1 醇类药物的酯化 如 雌二醇的苯甲酸酯等 2 核黄素月桂酸酯 60 90Day ReducingtheCs 3 Amidationorotherchemicalmodification头孢菌素 头孢三嗪属于药物化学研究范畴 2 Reducingthedissolutionrate 减少溶出速度1 控制粒子大小 胰岛素等 2 将药物包埋在溶蚀性骨架中 脂肪 蜡类物质等 3 将药物包埋在亲水凝胶骨架中 HPMC MC等亲水性高分子材料 2 Diffusioncontrolled Fick sD
9、iffusionLaw dM dt ADK C LHiguchiEquation Q DCs P 2A CsP t 1 2 Diffusioncontrolled 释药受扩散速率控制1 水不溶性包衣膜 2 含水性孔道的包衣膜3 骨架型药物扩散 ChiricoS DalmoroA LambertiG etal AnalysisandmodelingofswellinganderosionbehaviorforpureHPMCtablet JControlRelease 2007 122 2 181 188 MethodswithDiffusioncontrolled coatingmicroca
10、psule microparticle等Insolublematrixes Increasingviscosityimplantemulsions 3 Corrosion Diffusion DissolutionCombineControlled 混合型生物溶蚀系统亲水凝胶骨架系统膨胀控释骨架系统 ContiS MaggiL SegaleL etal MatricescontainingNaCMCandHPMC2 Swellingandreleasemechanismstudy J InJPharm 2007 333 143 151 4 OsmoticPressureControlled 1
11、 渗透压动力释药 2 恒速释药促渗剂 乳糖 果糖 葡萄糖 甘露糖等推进剂 聚羟甲基丙烯酸烷基酯 PVP等 Elementaryosmoticpump multichamberosmoticpump Two compartmentOPwithtwodrugchambers Two chamberOPwithexpandingcompartment VermaRK KrishnaDM GargS Formulationaspectsinthedevelopmentofosmoticallycontrolledoraldrugdeliverysystems J JControlRelease 200
12、2 79 1 3 7 27 5 ionexchangeControlled 树脂 药物 X 树脂 X 药物 树脂 药物 Y 树脂 Y 药物 Chapter4Drug FormulaDesign1 CommonChoice 1 药物一般选择原则 1 给药剂量2 水溶性 pKa 分配系数3 稳定性2 药物的剂量设计 一般情况 缓控释制剂总剂量 普通剂量 缓释间隔 普通间隔 3 剂型选择 根据临床评价 血浓波动 个体差异 治疗效果等 1 骨架型 包衣型 渗透泵除外 2 高聚物骨架 脂肪骨架 3 贴剂时滞长 植入 突释 严重 4 处方和工艺设计药物特性 剂型 处方 制备工艺 质量控制 2 Influe
13、ncingFactors 1 Physico chemicalpropertyofdrugsA Solubility common 0 01mg ml 一般 溶解度愈小 溶出 吸收愈慢 起效愈慢 疗效愈差 生物利用度愈低 若溶解度太小 应首先增加其溶出速度 微粉化 固体分散体 包合物等 B Particlesize indissolvabledrug S W D 6 dW D分别为药物质量 密度 d为粒径故 极微溶解的固体药物常微粉化 1 10 m 其他因素 多晶型 溶剂化药物等 1 Physico chemicalpropertyofdrugs C Dosage 0 5 1 0g D pKa
14、 degreeofdissociationE Oil WaterCoefficientofDistribution 1 较佳 F Stability 注意胃肠道破坏 1 Physico chemicalpropertyofdrugs 2 BiologicalFactor A Biologicalhalf life 评估消除速度 1h t1 2 24hB Absorption全胃肠道吸收药物主动吸收药物C Metabolism胃肠道首过效应 生物利用度 增加剂量 A Gastricemptying对被动吸收药物 胃蠕动 胃排空 吸收 一般 对主动吸收药物 胃蠕动 胃排空 吸收 B Breakdo
15、wnintheGITC Foodinfluence 3 PhysiologicFactor MichelMC KorstanjeC KrauwinkelW etal Thepharmacokineticprofileoftamsulosinoralcontrolledabsorptionsystem OCAS J EurUrolSuppl 2005 4 2 15 241 Chapter3QualityEvaluation invitroandinvivo 1 in vitroreleasetesta 试验测定方法b 释放介质及pH水性缓冲液 0 5 SLS水溶液 混合溶剂 慎用 c 取样点和释
16、放标准 3点 248h 12h 2612h 24h 释放度 30 50 70 2 Invivobioavailability参比制剂 同类公认高质量制剂试验方案 随机交叉 双盲 单剂量和多剂量3 invitro invivocorrelations线 点或参数相关 Chapter4Example 1 Furazolidonesustained releasetablets Formulation Furazolidone100gHexadecadrol70gHPMC43gEudragit40gSLSQSMSQS Chapter5Homework 1 Topicofdisscussion 题目 Theophylline为治疗支气管哮喘的常用药物 设计符合其特点的定时释药系统 背景 哮喘具有时辰药理学特点 定时释药系统可根据生理和治疗需要定时定量释药 既可降低毒副作用 又可达到最佳疗效Theophylline理化性质 微溶于冷水 乙醇 稍溶于热水 易溶于酸和碱溶液 设计要求 处方及工艺设计 详细阐述其设计要点 质量评价和工业生产中可能存在的问题 END
