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1、 心血管疾病的生物化 学检验 n本章内容概要 n本章教学要求 第二节 心脏标志物的选择和评价 第一节 概述 掌握 酶类与蛋白类心脏标志物的种类 特点及临床意义 熟悉 酶类与蛋白类心脏标志物的测定 了解 心脏的结构和功能 心脏疾病的诊断 第二节 心脏标志物的测定 2 第一节 概 述 3 一 心脏的结构和功能 n结构 4 肌原纤维占心肌细胞容积百分比的 48 为心肌的主要组成成分之 一 肌原纤维由粗细肌丝组成 粗肌丝 肌球蛋白 占60 细肌丝 肌动蛋白 占15 原肌 球蛋白 占10 肌钙蛋白 占5 Tn 5 功能 体内的物质运输 内分泌功能 6 冠状动脉粥样硬化性心脏病危险 因素 简称冠状动脉性心
2、脏病或冠心病 是指冠状动脉粥样硬化使血管腔狭 窄或闭塞 导致心肌缺血缺氧而引起 的心脏病 冠心病是一种受多因素影 响的疾病 据文献报道这种影响因素 多达246种 7 冠心病的形成涉及多种因素 主要分不 可逆因素和可逆转因素 前者主要包括 遗传 年龄和性别 后者主要有高血压 高脂血症 吸烟 肥胖 体力活动和 心理精神因素等 现代医学研究证实 在冠心病形成的众多因素中 高血压 高脂血症 吸烟 肥胖是主要致病因素 这些都可以改变或纠正 8 血脂分布异常是冠心病绝对独立 的危险因素 其中尤以血清总胆 固醇 低密度脂蛋白 血清总胆 固醇 低密度脂蛋白 低密度脂蛋 白 高密度脂蛋白分布异常为主 血浆C 反
3、应蛋白与冠心病危险性 增加正相关 动脉粥样硬化有炎 性过程的许多特点 凝血因子 纤维蛋白原 9 二 心脏疾病的诊断 n心脏疾病的诊断技术 心电图 超声心动 心导管检查 核素心血管造影 电子计算机断层扫描 CT 血液生化检查 酶类与蛋白类心脏标志物 影像学检查 价格 昂贵 不适 合动 态监 测 价格较便宜且适合动态监测 10 n急性心肌梗死 acute mycocardial infarction AMI 1969年 国际卫生组织 WHO 规定AMI的诊断标准 典型的病史和长期的胸痛 明显的心电图改变 一系列酶的改变 2000年对AMI 诊断的标准 心肌肌钙蛋白升高随后缓慢降低或CK MB快速升
4、高后降低 并伴有如 下症状之一可诊断为AMI 缺血症状 ECG 出现病理 Q 波 ECG 呈缺血改变 ST 段抬高或降低 冠状动脉检查有异常 11 第二节 心脏标志物的测定 心脏标志物 酶类标志物 蛋白质类标志物 乳酸脱氢酶及同工酶 门冬氨酸氨基转移酶 肌酸激酶及其同工酶 肌红蛋白 肌酸激酶同工酶质量 心肌肌钙蛋白 12 一 酶类标志物 二十世纪五十年代 LDH AST HBDH n诊断急性心肌梗死 AMI 二十世纪六十年代 CK 二十世纪七十年代 CK MB 金标准 LDH1 13 一 急性心肌梗死时血清中心脏酶活性改变的机制 心脏酶主要分布于心肌细胞内 当心肌细胞缺血时 心肌 酶释放入血
5、其升高的时间及浓度和以下机制有关 1 心肌酶的释放速度 心肌细胞内外酶浓度的差异u影响因素 酶在心肌细胞内定位与存在形式 酶蛋白分子量的大小 14 AMI发生后 因心肌缺血坏死或细胞膜通 透性 使得心肌内的细胞酶释放入血 根据 心肌受损情况不同 血清酶升高的幅度也不 同 因此可用血清酶的变化来反应AMI的发 生以及病灶的大小 酶生理特性不同 如酶在细胞内定位 分子 量大小 生物半寿期等 造成了各种酶入血 的时间 入血的快慢以及在血清内的持续时 间不同 为临床用作病程和愈后的判断提供 了依据 15 2 心肌酶在细胞间隙的分布和运送 心肌细胞中的酶经过两种途径进入血液 途径一 心肌酶释放后进入毛细
6、血管直接入血 途径二 心肌酶释放后进入组织液 经淋巴系统回流进入血液 心脏受损时心肌酶主要通过第二种途径进入血液 故酶升高存在延迟 3 血中酶的清除 不同的酶在血清中清除时间不同 从尿路排泄 肝脏及网状内皮系统对酶的清除 酶在血管内失活或分解 可能的机制包括 16 二 急性心肌梗死的酶类标志物 1 肌酸激酶 u分布 骨骼肌细胞和心肌细胞中 也存在于脑和其它组织细胞 u亚类 由M和B亚基组成的二聚体 有三种同工酶 CK MM CK BB CK MB CK MB1和CK MB2 CK MM1 CK MM2和CK MM3 17 CK MM1 CK MM2 CK MM3 CK MB1 CK MB2 u
7、正常血清中各亚型的含量 uAMI时 组织型的MM3和MB2大量释放入血 CK MM3 CK MM1和CK MB2 CK MB1 比值超过1 0 此变化明显早于CK和CK MB的升高 CK MB2 CK MB1在AMI 发病后1小时达到峰值 CK MM3 CK MM1在3小时达到峰值 显然CK亚型分 析在诊断AMI的特异性和灵敏度方面优于CK总酶和同工酶 18 2 乳酸脱氢酶 u亚类 LDH是由两个亚基 H和M 组成的四聚体 五种同工酶 按电泳速度的快慢命名为LDH1 LDH2 LDH3 LDH4和LDH5 u分布 心肌细胞中主要的LDH为LDH1 u对于可疑的心肌梗死病人 测定总LDH和 羟丁
8、酸脱氢酶 HBDH HBDH是指用酮丁酸取代丙酮酸作为底物时测得的LDH活 性 LDH1和LDH2比其它同工酶对酮丁酸有更大的活性 因此HBDH活性相当于LDH1和LDH2 在诊断AMI时 HBDH的特异性高于LDH总活性 但不及LDH1同工酶 19 LDH的同工酶 LDH在人体内有五种同工酶 其中心肌中以 LDH1为主 LDH1 LDH2一般在0 45 0 74之间 由于 AMI发生后心肌释放LDH1含量 大于LDH2 故可使血清LDH1 LDH2比值上升 特异性可 达90 5 20 LDH酶谱分布 总活力 u g 肾281 800 心221 600 骨 骼肌160 200 肝94 700
9、肺73 600 红细胞 70 500 同工酶类型 1 以LDH1 LDH2为主 心 肾 脑 睾丸 红细 胞 2 以LDH5 LDH4为主 肝 骨骼肌 肠粘膜 3 以LDH3为主 肺 脾 淋巴结 内分泌腺 血小 板 非妊娠子宫 21 3 天门冬氨酸氨基转移酶 u分布 AST分布较广 主要存在于肝脏 心脏 骨骼肌 肾脏 u亚类 两种同工酶 胞浆型和线粒体型 ASTm u对于心肌梗死的诊断 ASTm 在心肌细胞发生坏死后释放入血 对于心肌梗死的诊断无 特别意义 主要用于预后的判断 ASTm的活力大小同并发心力衰竭 的发生率和死亡率成正比 22 4 AST LDH和CK的特异性比较 AST在心肌细胞中
10、含量最多 但也大量存在 于其它多种器官 如肝脏 肌等 故其诊断特 异性较低 血清ASTm不能提高AMI的诊断特异性 但 ASTm因定位于线粒体 故不是很严重的损伤 一般难以释放入血 因此测定ASTm对于推测 预后有一定意义 特别是在推测死亡率方面较 CK MB更有价值 23 LDH在心肌细胞中的含量仅次于肾 其 分子量较大 在AMI时血清中此酶活性升 高较其它酶迟 LDH在亚急性AMI诊断上有 一定价值 LDH分布广泛 特异性不高 如急性肝炎 骨骼肌疾病 肾梗死 急性 白血病及广泛转移 的恶性肿瘤均可使 LDH增高 电泳分析LDH1或测定HBDH 活性可提高LDH的特异性 24 AMI时CK阳
11、性率与心电图ST段异常相近 95 心电图不易发现的心内膜下梗死合并传导阻滞 多发性 小灶性坏死及再发性梗死 CK大多升高 而肺梗死 心绞痛 陈旧性梗死则CK一般不升高 另外 CK分子 量不大 且大量存在于胞质中 在发生AMI时 相对其 它酶 它最早进入血液 CK在体内的半寿期明显较其 它酶短 AMI后 CK急剧升高 并很快 48 72小时 恢复正常 因此不能用于亚急性心肌梗死的诊断 CK诊断效率高 假阳性仅为10 15 其阳性率与心 电图ST段异常符合率达95 高于AST 假阳性高达 32 肺梗塞 心绞痛 陈旧性梗塞等则CK活性一般不升高 25 三 急性心肌梗死后心肌酶的时相变化 对单纯性急性
12、 心肌梗死病人 26 四 心肌酶的生理变异 在应用心肌酶对AMI进行诊断时 需考虑生理因素对检测结果的影响 1 性别 LDH在出生时为成人两倍 随着年龄增长逐渐下降 到14岁时达成人水平 2 年龄 3 运动 血清CK在男性明显高于女性 血清CK在男性明显高于女性 升高程度和运动量及持续时间有关 也与运动者是否经常锻炼有关 训练 有素的运动员 其心肌酶升高幅度小 27 五 心肌酶的测定 1 方法学及其发展 经过三个阶段 二十世纪五十年代中期 生化分析仪的广泛使用 临床实验室开始采用 连续监测法 二十世纪五十年代以前大都使用 固定时间法 从二十世纪七十年代以来 随着免疫技术的发展 出现利用酶的抗原
13、性 通过抗原抗体反应直接测定酶质量的方法 28 29 2 标本的处理对结果的影响 标本在采集 分离和贮存等过程可能会影响酶的活性 u压脉带使用时间过长 u溶血可引起LDH明显增高 u采血后1 2小时及时分离血清 u心肌酶在体外随存放时间和温度其活性产生变化 表15 2 心肌酶在不同温度储存的稳定性 活性变化小于10 酶 室温 25 冰箱 0 4 冰冻冻 25 AST3天1周1月 CK1周1周1周 LDH1周1 3天1 3天 30 六 参考范围及临床意义 LDH1 14 26 LDH2 29 39 LDH3 20 26 1 乳酸脱氢酶及其同工酶 参考范围 LDH 成人120 230U L L P
14、法 儿童140 260U L L P法 LDH同工酶 成人 LDH5 6 16 LDH1 LDH2 0 45 0 74 LDH4 8 16 31 临床意义 LDH增高主要见于急性心肌损伤 还见于肝炎 传染性单 核细胞增多症 胰腺癌 前列腺癌 淋巴瘤 贫血 骨骼 肌损伤 及肝硬化等 LDH降低无临床意义 LDH同工酶 对于AMI发生24小时之后的诊断有帮助 心肌梗死后10 12小时LDH1升高 高峰时间为48 72小时 心肌梗死时 LDH同工酶分析 LDH1 LDH2的比值分析有重要临床意 义 一般情况下LDH1 LDH2小于1 当LDH1 LDH2大于 1时 对诊断心肌梗死具有重要价值 32
15、2 肌酸激酶及其同工酶 CK 男性45 180U L 女性25 130U L 儿童75 540U L 参考范围 CK MB 10 25 U L或CK MB CK 5 免疫抑制法 临床意义 CK增高 见于心肌损伤剧烈运动 妊娠 肌肉注射 心脏外科手术 治疗性电 休克 心脏导管插入术 冠状动脉造影术 整形外科手术 腹腔手术 进行性 肌营养不良 多发性肌炎及脑血管意外等 CK降低主要见于恶病质及神经性肌萎缩 CK MB增高见于心肌损伤和心肌梗死 33 3 天门冬氨酸氨基转移酶 参考范围 AST 0 40U L 临床意义 AST测定可用于诊断AMI 但AST在AMI的时相变化和CK 相似 升高幅度不如
16、CK 恢复早于LDH 故诊断AMI的价值很小 国内外不少学者认为诊断AMI的心肌酶可以不包括AST AST 现主要用于肝脏疾病的诊断和鉴别诊断 34 二 蛋白类标志物 n血清心肌酶的测定对急性心肌梗死的诊断存在的不足之处 特异性较差 酶活性升高出现较晚 持续时间短 n从临床应用的角度 希望的心脏标志物是 在心肌细胞中高浓度存在而在非心肌组织中不存在 即高特异性 心肌损伤发生后能快速释放到血中 以便在早期损伤获得高灵敏度的诊断 在血中能维持较长时间的高浓度 即长 窗口期 能被快速分析 35 急性心肌梗死的蛋白类标志物 一 肌红蛋白 u结构特点 肌红蛋白 myoglobin Mb 是横纹肌组织特有的色素蛋 白 分子量为170kD 分子结构和血红蛋白的亚基相似 由一条多肽链 和1个血红素分子构成 u分布 Mb主要存在于骨骼肌和心肌肌细胞浆中 其含量为 骨骼肌3 9mg g 心肌为1 4mg g u功能特点 Mb能可逆地与氧结合 在肌细胞内有贮存和运输氧的能力 在肌肉运动需要能量时是供养给能的生成系统 36 心肌轻度受损时即从心肌细胞直接进入血液心肌轻度受损时即从心肌细胞直接进入血液 循环 这
