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1、1结直肠癌的化疗进展 (综述)【论文关键词】结直肠癌化疗进展 【论文摘要】结直肠癌是常见消化系统恶性肿瘤之一,且发病率处于逐年上升的趋势. 结直肠癌的治疗主要是以手术 +化疗为主的综合性治疗.近多年来的临床研究表明，根治术后辅助化疗可明显改善结直肠癌的生活质量和存活。术后辅助化疗的常用方案仍为FOLFOX 方案 . CPT-11、L-OHP 和希罗达的应用可望降低分期，创造手术机会，提高术后生存率。雷替曲塞、某些单克隆抗休在大肠癌中的应用仍在临床试用中。随着近年来对结直肠癌多药耐药研究，给我们展示了结直肠癌治疗的新突破点，对于结直肠癌多药耐药逆转剂的开发应用，将使结直肠癌的治疗出现质的飞跃。
2、结直肠癌包括结肠癌和直肠癌，是常见消化系统恶性肿瘤之一; 结直肠癌发病部位依次为直肠、乙状结肠、盲肠、降结肠、横结肠。随着全球人日老龄化和物质生活水平的提高，结直肠癌的患病率及死亡率在我国乃至世界有逐渐上升的趋势，是常见的十大恶性肿瘤之一1。我国有关资料显示结直肠癌发病率处于逐年上升的趋势，占全部恶性肿瘤第 46 位，而且平均以年 4.2%的速度递增2 。结直肠癌的治疗主要是以手术切除为主的综合性治疗，但是 3/4 的患者在诊断时就已经有转移，能够接受根治性手术切除者，亦有半数患者最终发生远处转移3。分析结直肠癌患者根治术后 5 年生存率，淋巴结阴性的 Tl、T2 、T3、T4 患者分别为29
3、7%、90%、78%、63%，而淋巴结阳性的 T2、T3 、T4 患者则分别为 74%、48%、38%;有远处转移者 5 年生存率不到 5%。淋巴结阳性和肿瘤侵犯深度是重要的预后指标。有 2%5%的女性结肠癌可同时发生卵巢转移1。梗阻和穿孔也是独立于 TNM 分期之外影响预后的重要因素。影响结直肠癌预后的危险因素还有组织学分级和脉管浸润和神经周围受侵程度。组织学分级与可能存在的静脉扩散、淋巴侵袭、局部播散、肠壁浸润等有关，高分级者预后差。脉管浸润指血管和淋巴管受侵，发生率为 25%-81%，与无血管受侵者相比，2 年死亡率明显增高 (61%:31%)。神经周围受侵的发生率为 14%32%，肿瘤
4、延神经周围生长，可扩散到距离原发肿瘤10cm 以外，与无神经周围受侵者相比更易复发(81%:30%)，5 年生存率更低(3%:35%)4。因此，大多数结直肠癌都需要进行化疗。近年来随着化疗的进步，结直肠癌的预后有了较大改善，本文重点从结直肠癌的辅助化疗和晚期结直肠癌的姑息化疗两方面介绍大肠癌化疗的新进展。 1结直肠癌根治术后的辅助化疗 1.1 辅助化疗的历史 结直肠癌辅助化疗始于 20 世纪 50 年代，经历探索、争论近30 年，直至 1988 年 Buyse 等5发表了第一个结直肠癌辅助化疗有效的荟萃(meta) 分析报告，大家对结直肠癌辅助化疗的有效性才达成共识。10 多年来，众多学者致力
5、于结直肠癌辅助化疗的新药开发和新方案设计，并开展了一系列大规模临床研究，结直肠癌辅助3化疗从而取得长足进步，并逐渐改变了人们的一些传统观念. 1.2 辅助化疗的适应症 辅助化疗的目的在于杀灭手术无法清除的微小病灶，减少复发，提高生存率。因此，转移复发可能性较大的肿瘤患者术后均应接受化疗。传统的观念是:对于结肠癌，仅 III 期行化疗可延长生存期，是化疗的适应症;而对于直肠癌，I 期也不需要进行化疗，II、III 期术后最好同时进行化疗和放疗。Michael6等研究了各种结直肠癌化疗方案的效价比，结果发现对所有的 II、III 期结直肠癌进行辅助化疗最为合理。 1.3 辅助化疗的时限 化疗时限的
6、长短涉及药物治疗、价格、效应以及生活质量等问题。大多数有效的治疗都是对结直肠癌积极治疗 1 年。NCCTG的一项研究就是完全针对用药时限的，患者随机纳入下列四组:5-Fu+Lev(左旋咪唑)1 年:5-Fu+Lev(左旋咪唑)6 个月;5-Fu+Lev(左旋咪唑)+Levl 年;5-Fu+Lev(左旋咪唑)+LeV6 个月。总共 915 例，随访 5 年。结果表明 5-Fu+LeV6 个月的效果与 5- Fu+Levl 年的效果是相同的。3 种药加在一起用 l 年并不能提高总的生存率7。当前国际上已将 5-Fu+Lev 应用 6 个月作为结直肠癌术后辅助化疗的标准方案。 1.4 辅助化疗代表药
7、物 1.4.1 氟尿嘧啶 5-Fu 及其衍生物 氟尿嘧啶类抗肿瘤药(5-Fu)自 1957 年由 Duschinsky 等合成4以来，是临床应用最广泛的药物之一。包括结直肠癌在内的多种恶性肿瘤(尤其是消化道肿瘤) 的治疗，5-Fu 均扮演着重要角色。 5-Fu属于抗代谢肿瘤药物，能模拟正常代谢物质，与有关代谢物质发生特异性拮抗作用。5-Fu 的作用机制主要是抑制脱氧胸苷酸合成酶(TS)，被活化转变为氟脱氧尿苷酸(FdUMP)，FdUMP 替代脱氧尿苷酸(duMP)与 TS 及 5-Fu，10-甲酸四氢叶酸(CH2FH4)形成不易解离的三联复合物，不能合成脱氧胸苷酸(dTMP)，影响 DNA 的
8、合成，从而发挥抗肿瘤作用。5-Fu 主要作用于细胞的 S 期，但也可以在体内转化为 5-氟尿嘧啶核苷后，干扰蛋白质合成，所以对其他各期细胞也有作用。影响 5-Fu 的几个酶:(l)脱氧胸苷酸合成酶(TS):据前所述和大量的临床及临床前研究证实:TS 与肿瘤对 5-Fu 化疗敏感性有关，是以氟尿嘧啶睫为基础化疗疗效和预后指标的。氟尿嘧啶耐药的主要机制是 Ts 过表达8。可以说在结直肠癌术后患者中，无论期别，以 5-Fu 为基础的化疗，TS 低表达的的患者有更高的有效率和中位生存时间。但是在 2005 年 ASCO 年会上一项回顾中， 1326 例 II、III 期术后患者，仅在 IIIC 期亚组
9、发现 TS 低表达患者能从 5-Fu 为主的化疗中获益9 。这可能与微转移灶的 Ts 表达有关.所以说 Ts 高表达患者仅行手术治疗是不够的，还需要辅助化疗。(2) 二氢吡啶脱氢酶(DPD):DPD 是 5-Fu 代谢的限速酶，进入人体的 5-Fu多在肝脏代谢，超过 80%经过 DPD 代谢成二氢氟尿嘧啶，再分解，排除体外。它与 5-Fu 的清除率、化疗的毒性、化疗的疗效密切相关，DPD 缺乏的患者可能会出现致命性的毒性。有报道，在体外510和体内 11转移瘤模型中均证实了肿瘤中的 DPD 活性是决定肿瘤是否对 5-Fu 敏感的重要因素。McLcod 等12报道结肠肿瘤组织与正常结肠组织的 D
10、PD 活性比值约为 0.76，这可作为预测肿瘤是否对 5-Fu 耐药的一个标志，比值越高耐药的可能性就越大。关于肿瘤组织中 DPD 表达与辅助化疗获益关系的研究，有文献记录 13II、III 期结直肠癌中 DPD 低表达患者，术后接受 5-Fu 为基础的辅助化疗较单纯手术可提高 5 年生存率，这主要是 DPD 低表达肿瘤生长较快，对 5-Fu 化疗敏感。 5-Fu 衍生物包括三类:(l)需经肝药酶代谢的氟化嘧啶衍生物:喃氟啶(FT-207)、双喃氟啶，它们都是 5-Fu 的无活性前体，在体内经肝药酶及细胞色素(P-50)系统降解逐渐转变为 5-Fu 发挥作用。其他的如优福啶(UFD)、替吉奥(
11、S-l)等。UFD 是 FT-207 与尿嘧啶 1:4的复合制剂，尿嘧啶可阻断 FT-207 的降解而特异性地提高肿瘤组织中的 5-Fu 及其活性代谢产物的浓度。S-l 是由日本开发的，已被美国 FDA 批准用于结直肠癌 II、III 期临床研究。S-l 是由 FT-207加 5-氯-2 ，4- 羟吡啶 (CDHP)和 Oxonic 酸组成，CDHP 能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从 FT 释放出来的 5-Fu 的分解代谢，有助于长时间维持血中和肿瘤组织中 5-Fu 有效进而延长 5-Fu 血浓度维持时间，从而取得与 5-Fu 持续静脉输注类似的疗效。Oxonic 酸能够阻断 5-Fu 的磷酸
12、化. 口服给药之后，Oxouic 酸在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响 5-Fu 在胃肠道的分布，进而降低 5-Fu的消化道毒性。抗癌作用超过 5-Fu 或 UFD，与顺铂有高度协同作6用。Ohtsul4报道日本初治结直肠癌 62 例临床 II 期研究结果，S-1 用法: 体表面积1.25 m2 者，40mg ， bidx28d;l.5m2 者，50mg，bid;1.5 m2，者，60mg，bidx28d，休息 14d 重复。有效率 35.5%(无 CR)，中位生存期 12 个月。毒副反应:IIIIV 度中性粒细胞减少 12.9%、IV 度血小板减少 8.1%。(2)直接水解释放的氟化嘧
13、啶衍生物:主要是口服药物如卡莫氟、三氟胸苷等，在体内不需P-450 代谢就可缓慢释放 5-Fu 发挥作用。(3) 具有靶向性的氟化嘧啶衍生物:氟特龙、卡培他宾 (Xeleda)。特别指出的是，氟特龙只有在嘧啶核苷酸磷酸化酶 (PyNPase)的作用下才转化为 5-Fu，而PyNPase 具有特异的组织分配特性，其活性在肿瘤组织较临近正常组织高 310 倍15;同时，PyNPase 浓度高的肿瘤组织中微脉管密度也增高16 ，可选择性的破坏血管增生程度高的肿瘤组织，所以其抗癌活性也就高于其他抑制细胞分裂的化疗药物，显示出选择特异性抗癌作用。Xdeda 是最具生物活性的口服氟化嘧啶药，不同于氟特龙的
14、是，它在体内非常稳定，要经胸苷磷酸化酶(TP)作用逐渐转化为 5-Fu 而发挥抗肿瘤作用17 ，其逐级代谢产物不具有细胞毒性。又有模拟持续输注 5-Fu 的抗癌作用，并对其他氟化嘧啶等化疗药耐药的肿瘤仍然有效。由于 TP 酶具有特异的组织分配特性，即在肿瘤组织中的活性高于正常组织，因此 Xeloda 在肿瘤局部分解活跃，从而显示出靶向性抗癌作用18。因其具有较高的选择性，单药有效率接近 25%，半数患者保持稳定，骨髓抑制作用很轻，主要不良反应为手足综合症。进展期结直肠癌临床 II 期随机研究:7Cutseml9报告 A 组 39 例，xeloda 1331mg/m2.d 连续服用，有效率 21
15、% (CR2 例) ，稳定 51%，中位治疗期 109 天，中位有效期127 天，无毒副反应，手足综合症 33%;B 组 35 例，Xeloda 25l0mg/m2.d,dld14，休息 7 天重复，有效率 24%(CR1 例)，稳定 62%，中位治疗期 145 天，中位有效期 230 天，严重腹泻、呕吐 l 例，手足综合症 45%;C 组 35 例，1 657mg/m2.d， Lv60mg/m2.d，d1d14，休息 7 天重复，有效率 23%(CR2 例)，稳定 63%，中位治疗期 130 天，中位有效期 165 天，无严重毒副反应，手足综合症 54%。进展期结直肠癌临床 III 期随机研
16、究:Hoff20报道 Xeloda 组 302 例，1250mg/m2.d， bidx2w，休息 l 周后重复，有效率 24.8%，稳定 48.3%，中位有效期 4.3 个月，中位生存期 12.5 个月，毒副反应:III 度 40.5%、IV 度 2.7%、手足综合症 18.1%。可以看出 Xeloda 具有三大优点: 提高局部药物浓度从而增强抗肿瘤作用;降低正常器官组织的药物浓度，减轻了全身性的毒副反应;口服给药更为方便，降低因静脉滴注和 IIIIV 度严重毒副反应而发生的住院费用。 1.4.2 生化调节剂 亚叶酸钙(LV)是核酸合成的重要辅酶，本身对肿瘤没有作用。自 1978 年 Waxmans 首次报道它作为 dUMP 掺入的抑制增强剂而增强 5-Fu 的活性，被认为是近 20 年来发现的最有效的生物调节剂。LV 主要通过与 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5-FdUMP)和 TS 形成稳定的三重
