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1、中枢神经系统药理学 药学院 突触的结构模式 突触 受 体 神经递质 乙酰胆碱 Ach 脑内Ach的合成 贮存 释放 与受体相互 作用及其灭活与外周胆碱能神经元相同 中枢Ach主要涉及学习 记忆和运动调节 绝大多数是M受体 N受体占不到10 GABA 氨基丁酸 GABA型受体与烟碱受体相同 是化 学门控离子通道受体家族的成员 为镇静 催眠药的作用靶点 抗焦虑和镇静催眠药 抗精神失常药 镇痛药物 涉及章节 抗焦虑药和 镇静催眠药 传统的镇静催眠药 属广泛性中枢抑制药 镇静 催眠 嗜睡 抗惊厥 呼吸麻痹 死亡 昏迷 麻醉 催眠 镇静 中枢效应 A药 B药 镇静催眠药物剂量的增加 A药 传统镇静催眠药
2、 B药 新型镇静催眠药 抗焦虑药和镇静催眠药的发展历史 年代 抗焦虑 催眠 1950前 巴比妥类 巴比妥类 1960 甲丙氨酯 格鲁米特 水合氯醛等 1970 苯二氮卓 苯二氮卓 1980后 丁螺环酮 苯二氮卓 第一节 苯二氮卓类 1 2 3 苯二氮卓类药理作用 苯二氮卓类作用机制 苯二氮卓类临床应用 提 纲 药理作用 本类药物小剂量 不引起镇 静 就有抗焦虑作用 1 抗焦虑 2 镇静催眠作用 稍大剂量时有镇静催眠作用 不缩短REM时相 故停药后无 反跳现象 不引起全身麻醉 副 作用小 快动眼睡眠 rapid eye movement sleep REM 特点 眼球活动频繁 骨骼肌极度松弛 多
3、梦 呼吸 心跳快 血压升高 睡眠时相 特点 由浅入深可分为4阶段 第1 2阶段为 浅睡眠 3 4阶段为深睡眠 慢波睡眠 slow wave sleep SWS 大脑皮层高度抑制 易出现惊梦 遗尿 夜间惊恐和夜游症 非快动眼睡眠 non rapid eye movement sleep NREM 觉醒与睡眠 觉醒 非快动眼睡眠 快动眼睡眠 REM 由快动眼睡眠时相醒过来 多梦 恶梦 长期用药停药后出现 反跳 现象 REM频率 增加 时间延长 患者主诉多梦 恶梦 病人不 愿停药 出现滥用 产生依赖和成瘾 3 抗惊厥 抗癫痫 癫痫持续状态首选药 临床用于癫痫及小儿高热惊厥 破伤风 子痫和药物中毒所致
4、的惊 厥 4 中枢性肌松作用 其作用机制主要是对脊髓多突 触反射的抑制 缓解大脑损伤所致的肌肉僵直 5 暂时性记忆缺失 较大剂量时 常用作心脏电击 复律和各种内窥镜检查前用药 1 苯二氮卓类的作用机制与GABA的 代谢或作用有某些关系 苯二氮卓类药物与GABA有相似的效 应 作用机制 突触囊泡 轴突 GABA受体 GABA 树突 突触间隙 J Clin Invest 2005 115 3 584 586 作用机制 2 GABA R与Cl 通道相偶联 受体兴 奋时 Cl 通道开放 突触后膜电导加大 产生超极化 出现突触后膜的抑制效应 体内过程 苯二氮卓类药物口服吸收 良好 肌肉注射 吸收缓慢 需
5、 快速显效时 应静脉注射 临床应用 1 抗焦虑 地西泮已逐渐少用 而短 效的阿普唑仑使用在上升 2 催眠 短效的三唑仑使用较多 3 抗惊厥 癫痫持续状态的首选药 不良反应 1 治疗剂量一般副作用小而少 2 大剂量偶致共济失调 3 过量急性中毒出现运动失调 语言含 糊不清 肌无力 甚至呼吸抑制 4 滥用或大剂量长期服用安定可产生耐 受性 习惯性及成瘾性 突然停药可发 生戒断症状 中效 硝西泮 特点 口服吸收好 30分钟起效 维持睡眠6 8小时 醒后无明显后遗效应 短效 三唑仑 酣乐欣 特点 吸收快 口服后15 30分钟入睡 速效 极少蓄积为突出优点临床用于各种类型失眠 长效 地西泮 安定 特点
6、镇静催眠作用较强 同类药物 氟马马西尼 安易醒 人工合成的苯二氮卓受体拮抗剂 与苯二 氮卓类竞争性拮抗高亲和力结合部位 BDZ受 体 而本身单独用药无明显药理作用 临床上用于苯二氮卓类过量引起的中枢深 度抑制 作用持续时间30 60分钟 BDZ受体 BDZ药物 镇静催眠 氟马西尼 催醒 The Basic Principles of Pharmacology 第二节 巴比妥类 为巴比妥酸的衍生物 属传统 的镇静催眠药物 随剂量的增大 相继出现镇静 催眠 抗惊厥 和麻醉作用 分类药物消除方式维持 时间 显效 时间 长效苯巴比妥部分肝代谢 及原形肾排 6 8h0 5 1h 中效异戊巴比妥 主要肝代
7、谢3 6h15 30min 短效司可巴比妥 主要肝代谢2 3h10 15min 超短效 硫贲妥全部肝代谢 15min 静注立 即生效 常用巴比妥类药物比较表 剂量从小 大 作用由浅 深 1 镇静 小剂量 用于 麻醉前 给药 甲亢 溃疡病 焦虑不安 2 催眠 中剂量 缩短REM 久用 产生停药困难 以致耐受性 依赖 性 成瘾性发生 作用与用途 作用与用途 3 抗惊厥 较大剂量 用于破伤 风 子痫 小儿高热惊厥 4 抗癫痫 苯巴比妥可治疗癫痫大 发作和持续状态 对小发作较差 5 麻醉 大剂量 与中毒量接近 硫喷妥钠可用于静脉麻醉 作用机制 增强GABA介导的Cl 内流 巴比妥类是 通过延长氯通道开
8、放时间而增强Cl 内 流 引起超极化 巴比妥类药 物 不良反应 1 后遗效应 催眠醒后有头昏 精神 萎靡 嗜睡 2 呼吸抑制 催眠剂量 中等剂量 轻度抑制呼吸 静脉注射过快 过量则 明显抑制 3 长期使用 耐受性 依赖性 成 瘾性 中 毒 表现 深度昏迷 高度呼吸抑制 血压下 降 体温降低 休克及肾功能衰竭 直接死因 深度呼吸抑制 解 救 维持血压和呼吸 吸氧 行人工呼吸 气 管切开 应用中枢兴奋药 用碳酸氢钠等碱性药物加速药物排泄 其他镇静催眠药 水合氯醛 临床上主要用于顽固性失眠及对其 它催眠药效果不佳的患者 也可用 于子痫 破伤风 以及小儿高热等 致惊厥 一般口服 用10 溶液 15分钟 起效 维持4 6小时 丁螺环酮 是近十多年来发展的非苯二氮卓 类抗焦虑药 丁螺环酮在解除病人焦虑状态时 不产生显著的镇静 催眠或致遗忘 等症状 不增强也不拮抗其他抗焦 虑药的催眠作用 GABA受体 氯离子通道复合物模式图 巴比 妥类 苯二 氮卓 GABA 苯二氮卓类 结合位点 GABA结合 位点
