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1、第四章 化学合成工艺的设计与选择一个产品常常可以由多种工艺路线合成。化学工业中，选择先进、可靠、经济、安全的化合物合成方法是实现化学合成产业化的第一命题。工艺路线：一个化学合成产品往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该产品的工艺路线。在化学合成产品的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。苯酚的合成路线很多，其中在工业生产上曾经采用过的合成路线至少有以下五个，它们各有优缺点：化工生产研究的主要有：（1 ）即将上市的新产品在新产品研究的初期阶段，对研究中的新产品的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当进行
2、生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定了生产规模，这时必须把新产品工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。（2 ）专利即将到期的产品化工产品的专利到期后，其它企业便可以仿制，化工产品的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。（3 ）产量大、应用广泛的产品某些老产品，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。合成工艺的种类 (来源 ):一般而言，以下三个途径是合成工艺的主要来源：文献( 专利) 工艺：与文
3、献上新产品一并提出的合成工艺，或合成工艺研究结果，投料量一般较小，有些操作不宜工业化；生产工艺：实际生产工艺，可靠，适宜工业化；自我创新的合成工艺：有的适宜工业化，有的仅具实验室合成意义。设计与选择合成工艺的一般原则 :技术先进、经济合理、安全可靠是设计与选择合成工艺的前提, 以下原则可供参考:合成路线简洁，步骤尽量少；所用原料少而易得，供应充足；中间体易于分离纯化，最好不需纯化而实现多步连续；可控性好，如安全无毒；设备要求低；三废少，易治理；产物易分离、纯度高；收率高、成本低。设计与选择合成工艺的一般方法 :收集( 类似) 化合物的文献合成方法，要求尽量全，不要遗漏。结合理论与实际，研究论证
4、各方法的合理性 (理论上是否合理等) 、可行性 (原料是否易得，反应条件是否苛刻等 )和经济性 (是否有利可图) 等。同时，尽量考虑采用新技术新工艺( 如生物技术、催化技术) 的可能性。给出总结报告，写出研究或生产预案。合成路线的设计策略分为两类：（1 ）由原料而定的合成策略在由天然产物出发进行半合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料来制定合成路线。（2 ）由产物而定的合成策略有目标分子作为设计工作的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略。这种逆合成方法由E.J.Corey于1964年正式提出。逆合成的过程是对目标分子进行切断，寻找合成子及其合
5、成等价物的过程。第一节 合成工艺路线设计合成工艺路线设计的主要内容是根据已知的化学合成理论与方法，设计已知化学结构的产品的合成工艺。合成工艺路线设计是有机合成在化学工业中的应用，也因此与有机合成有着密不可分的联系。常见的合成工艺路线设计方法主要有类型反应法、分子对称法、模拟类推法、反合成分析( 追溯求源法) 及光学异构体拆分法。一、 类型反应法将已知的经典合成方法用于产品或中间体合成路线设计的方法，称为类型反应法。类型反应法主要应用于那些没有现成的合成方法可供参考或已知的合成方法不够合理的场合。研究内容包括分子骨架的形成、官能团的引入与转换以及敏感基团的保护与脱保护等。药物克霉唑为三芳甲基咪唑
6、类化合物，由反合成分析，可将其切断为合成等价物2- 氯苯基二苯基氯甲烷和咪唑。2-氯苯基二苯基氯甲烷最初由邻氯苯甲酸乙酯与溴苯经Grignard 反应合成：Ph PhClCl此法合成的克霉唑质量好。但Grignard 反应要求无水无氧，对原料和操作要求较高；溶剂乙醚沸点低，易燃易爆，使得此法在工业上的应用受到限制。SOCl2PhBr/Mg/(C2H5)2OClOC2H5OPh PhClOH(2-6)参考苯与四氯化碳通过傅- 克(Friedel-Crafts) 生成三苯基氯甲烷的类型反应设计了以下合成方法：此法路线短、收率较高，曾为工业上采用。但氯化温度偏高，且对设备的密封及防腐要求较高。参考傅
7、- 克反应设计了以下合成方法：此法路线较长，但原料易得、反应条件温和、收率较高成本较低，适合工业生产。苯甲酰吡咯的合成二、分子对称法分子对称法：对某些产品或者中间体进行结构剖析时，常发现存在分子对称性（molecular symmetry ），具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。分子对称法也是合成工艺路线设计中可采用的方法。分子对称法的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切断。肌肉松弛剂肌安松- 内消旋3,4- 双( 对- 二甲胺基苯基) 已烷双碘甲烷盐的合成：CH3I/CH3OHFe /H+HNO3Fe /H+C2
8、H5BrCH3H3CCH3H3CNO2O2NCH3H3CN+(CH3)3.I-I-.(CH3)3N+(2-22)CH3H3CNH2H2N从中药川芎中分离出来的川芎嗪，又名四甲基吡嗪，可用于治疗闭塞性血管疾病、冠心病、心绞痛。根据其分子内对称性和杂环吡嗪合成法，以3- 氨基丁酮-2 为原料，经互变异构两分子烯醇式原料自身缩合，再氧化制得。姜黄素（curcumin ）具有抗突变和肿瘤化学预防作用，可用2,4- 戊二酮和香兰醛在硼酐催化下，应用 Claisen-Schmidt反应一步合成。司巴丁（金雀花碱，sparteine ）是由 2个喹诺里西啶环合并而成的；它也是个对称分子，可由哌啶、甲醛和丙酮
9、为起始原料，经2 次Mannich 反应合成。在结构上含有潜在的对称性，如抗麻风病药克风敏(Clofazimine):9-取代苯并吗啡烷 :与此类似，吗啡也可由结构对称的原料合成：三、模拟类推法模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难的产品，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行合成工艺路线设计。注意事项：在应用模拟类推法设计合成工艺路线时，还必须与已有方法对比，注意比较类似化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的要点在于适当的类比和对有关化学反应的了解。与类型反应法相比，尽管两者都是参考已有的方法完成反应，但本法注重宏
10、观的合成过程，而前者注重单步的反应过程。发展迅速的喹诺酮类抗菌药的基本骨架相似，合成以多取代苯胺为原料，构建吡酮酸环。构建方法是在诺氟沙星（norfloxacin ）和环丙沙星（ciprofloxacin ）等早期品种的合成经验基础上发展而来的，是典型的模拟类推法的应用实例，如氟罗沙星（fleroxacin ）和加替沙星（gatifloxacin ）的合成工艺路线。诺氟沙星（norfloxacin ） 环丙沙星（ciprofloxacin ）氟罗沙星（fleroxacin ） 加替沙星（gatifloxacin ）1、取代芳胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯（EMME ）缩合成环：诺氟沙星的合成以3
11、- 氯-4- 氟苯胺为原料，先与EMME 脱乙醇缩合，然后于250260 加热环合形成吡酮酸结构，溴乙烷为烷化剂完成1 位 N原子上乙基化，水解和引入哌嗪基得到。氟罗沙星合成的起始原料为2,3,4- 三氟硝基苯，经还原、与EMME 缩合、高温环合、氟乙基化、引入N- 甲基哌嗪和酸水解等6 步反应得到。2、经取代芳环上的亲核取代反应成环，离去基团为卤素或硝基。(R1= F, Cl, NO2)NCO2EtOR2RRR1CO2EtONHR2环丙沙星与诺氟沙星的结构差异仅是1 位取代基分别为环丙基和乙基，但其合成路线却有很大不同。从2,4- 二氯-5- 氟苯甲酸开始，成酰氯后，和b- 环丙胺丙烯酸甲酯
12、缩合，环合、水解，再引入哌嗪基。上述工艺路线较成熟，但步骤较多。为简化工艺，降低合成成本，近年出现了多种环丙沙星的合成方法，其中一种是以2,4- 二氯 -5-氟苯乙酮为原料，通过-酮酸酯化、乙氧亚甲基化、环丙胺化、环化、水解及与哌嗪缩合，最后成盐等 7步反应。加替沙星（gatifloxacin ）按起始原料不同其合成路线可分为两类：以2,4,5- 三氟-3- 甲氧基苯甲酸为起始原料，按制备喹诺酮的合成通法，经成酰氯、与3- 二甲氨基丙烯酸乙酯反应后再用环丙胺置换得到关键中间体，水解后直接与2- 甲基哌嗪缩合，由于8-OMe 的强推电子作用，使得7- 位F 作为亲核取代反应的离去基团，活性大大降
13、低，故缩合收率仅19.4% ；先与硼化物反应生成络合物，由于4- 位羰基上氧原子的P电子向硼原子的空轨道发生转移，使得4- 位羰基的吸电子效应进一步增强，从而提高了7- 位F 对亲核试剂的反应活性，与2- 甲基哌嗪缩合然后水解得，缩合和水解两步反应收率提高到75.5% 。以 2,3,4,5-四氟苯甲酸为起始原料，按制备喹诺酮类抗菌药的合成通法，经由成酰氯、 -酮酸酯化、乙氧亚甲基化、环丙胺化、环化、水解及与哌嗪缩合，制得中间体，再与甲醇钠发生亲核取代生成，由于选择性差和 7-位哌嗪基的立体障碍使得本步收率仅为 29%。祛痰药杜鹃素（ farreol）和紫花杜鹃素（matteucinol）都属于
14、二氢黄酮类化合物。因此，可模拟二氢黄酮的合成途径进行工艺路线设计。结构中存在的甲基和羟基，显然是分子骨架形成前就已具备的。它们可采用相应的酚类与苯丙烯酸或苯丙烯酰氯进行环合；也可用相应的酮类化合物，经查尔酮类中间体制备。模拟二氢黄酮的合成方法进行合成路线设计，采用二甲基苯三酚为原料，合成路线较为简捷 :中药黄连中的抗菌有效成分小檗碱（黄连素， berberine)的合成路线也是个很好的应用模拟类推法的例子。小檗碱的合成模拟帕马丁（ palmatine）和镇痛药四氢帕马丁硫酸盐（延胡索乙素）的合成方法。它们都具有母核二苯骈 a,g喹嗪，含有稠合的异喹啉环结构。87654321NNabcdefg4
15、H- 喹嗪 二苯骈 a,g 喹嗪黄连素可以3,4- 二甲氧基苯乙酸为起始原料，采用合成异喹啉环的方法，经Bischler- Napieralski 反应及 Pictet-Spengler(皮克特- 施彭格勒) 反应先后两次环合而得。苯乙胺与羧酸或酰氯反应形成酰胺，然后在脱水剂如五氧化二磷、三氯氧磷或五氯化磷等作用下，脱水关环，再脱氢得1- 取代异喹啉化合物。在Pictet-Spengler 环合反应前进行溴化，目的是为了提高环合的位置选择性，最后一步氧化反应可采用电解氧化或 HgI做氧化剂。从合成化学观点考察，这条合成路线是合理而可行的，但由于合成路线较长，收率不高，且使用昂贵的试剂，因而不适宜于工业生产。Pictet-Spengler环合反应： -芳基乙胺在酸性条件下与羰基化合物（如醛）缩合再环化为1,2,3,4-四氢异喹啉。1969年Muller 等发表了帕马丁的合成法，3,4- 二甲氧基苯乙胺与2,3 二甲氧基苯甲醛进行脱水缩合生成Schiff碱，并立即将其双键还原转变成苯乙基苯甲基亚胺的骨架；然后与乙二醛反应，一次引进两个碳原子而合成二苯骈 a,g喹嗪环。按这个合成方法得到的是二氢巴马汀高氯酸盐与巴马汀高氯酸盐的混合物。参照上述
