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1、1炎症与肿瘤淋巴管生成的关系【摘要 】 肿瘤微环境中存在着大量的炎症细胞和淋巴管生成。炎症细胞、促炎细胞因子和 COX-2 等在肿瘤淋巴管生成过程中发挥了重要作用。针对这些因素，人们有望找到拮抗肿瘤转移的新靶点。 【关键词】 炎症 肿瘤Relationship between Inflammation and Tumor LymphangiogenesisKey words: inflammation; tumor; lymphangiogenesis1863 年 Virchow 推测炎症反应可以诱导细胞过度增殖，从此人们将肿瘤起源与慢性炎症联系起来。虽然现在大多数人认为单一的细胞增殖并不能导
2、致肿瘤发生，但大量浸润的炎症细胞及其分泌的细胞因子的确在肿瘤发生、进展过程中具有举足轻重的作用。炎症过程中常伴有血管生成和淋巴管生成。近年研究发现，淋巴管生成在炎症扩散、肿瘤转移等过程中具有重要作用，而且炎症与肿瘤淋巴管生成的关系十分密切1。21 炎症条件下的淋巴管生成淋巴管负责引流组织液和大分子物质回流入血液循环，从而维持内环境稳定，同时输送抗原呈递细胞诱导免疫反应。在多种炎症条件下，淋巴管生成显著增强。正常角膜缺乏血管和淋巴管，但角膜疾病、手术或角膜移植可诱导血管生成和淋巴管生成。肾移植手术后，移植物中也存在新生淋巴管，它们可能来源于外周血循环中的内皮祖细胞，是引起移植排斥反应的重要因素2
3、。Cursiefen 等3动态观察了角膜移植模型中炎症、血管生成和淋巴管生成的关系，发现角膜缝线可以短暂诱导炎症反应；新生的血管和淋巴管在术后2 天开始出现，14 天达到高峰，但淋巴管生成仅维持 8 个月，然后逐渐消退，而此时血管生成仍然存在。此外，在组织损伤修复过程中，淋巴管生成也滞后于血管生成，不仅维持时间短暂，而且血管内皮生长因子受体-3（vascular endothelial growth factor receptor-3，VEGFR-3 ）仅在血管内皮表面有微弱表达 4。肿瘤微环境主要由间质成纤维细胞、浸润的免疫细胞、血管及淋巴管网络和细胞外基质成分组成。由于其间含有大量的炎症细
4、胞和促炎细胞因子，因此人们推测炎症可能与肿瘤淋巴管生成相关5。Auwera 等6用定量 PCR 比较了炎性乳癌和非炎性乳腺癌中多种基因的表达谱，发现在炎性乳癌中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF ）-C ，VEGF-D，VEGFR-3 和3成纤维细胞生长因子（FGF-2 ）mRNA 等表达较高，含有淋巴管的肿瘤组织范围和新生微淋巴管密度（lymphatic microvessel density，LMVD）也较非炎性乳癌高。 Schoppmann 等7发现乳腺癌中 VEGF-C 表达与瘤周炎症反应呈正相关。在早期宫颈癌中，间质炎症反
5、应与 LMVD 具有相关性，可作为独立的预后因子8，提示炎症促进了肿瘤淋巴管生成。但肿瘤淋巴管生成与其他炎症反应中的淋巴管生成是否具有一致性还不清楚。2 炎症细胞与肿瘤淋巴管生成2.1 巨噬细胞炎症细胞是肿瘤间质的重要组成部分。其中，肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophages，TAM）是肿瘤间质中数量最多的炎症细胞群，约占炎症细胞总数的 30%50%。TAM 来源于外周循环血中的单核细胞。单核细胞的招募、分化、存活和增殖组成了 TAM 形成的过程9。单核细胞的招募与许多肿瘤来源的趋化因子有关，如 CC 趋化因子配体 2（CCL2） 、VEGF、集落刺激因子-1（
6、CSF-1 ，又名 M-CSF）和胎盘来源的生长因子（PIGF ）等，其中以 CCL2 最为重要。当单核细胞迁移到肿瘤组织后，在局部缺氧、高乳酸等微环境中分化成为巨噬细胞，即 TAM。在此过程中，肿瘤细胞或间质细胞分泌的 IL-10 起到了“开关”的作用，它能诱导单4核细胞分化成 TAM 而不是树突状细胞（dendritic cells，DC）10。以前多认为 TAM 只是杀灭肿瘤细胞的效应细胞，但现在越来越多的证据显示，TAM 参与了肿瘤发生、生长、侵袭和转移的过程，尤其是与肿瘤血管生成和淋巴管生成密切相关。Schoppmann 等11检测到宫颈癌细胞能表达 VEGF-C 和 VEGF-D，
7、瘤周间质 TAM也能表达 VEGF-C、VEGF-D 及 VEGFR-3；外周血中的 VEGFR-3+单核细胞受到宫颈癌细胞表达的 VEGF-C 及其他炎性因子的趋化，进入间质后转化成巨噬细胞，随后表达 VEGF-C、VEGF-D 和VEGFR-3，诱导瘤周淋巴管生成并导致肿瘤转移的发生。Bjorndahl 等12发现在 VEGF-A 过表达的小鼠 T241 纤维肉瘤中，VEGF-A 刺激了瘤周淋巴管生成并导致肿瘤发生淋巴系统转移，而其间质中有大量的炎症细胞（包括表达 VEGFR-1+巨噬细胞）浸润。在恶性黑色素瘤中，外源性的 VEGF-C 不仅可以诱导淋巴管生成和血管生成，还可以募集巨噬细胞
8、13。在恶性胶质瘤和成胶质细胞瘤中，超过 50%的 VEGF-C 阳性细胞是巨噬细胞14。2.2 树突状细胞DC 在体内广泛分布，但数量很少，仅占外周血单核细胞的 1%以下。DC 能激发初始 T 细胞免疫反应，是目前所发现的最重要的5抗原呈递细胞，其生物学功能表现为高效捕获抗原、较强的迁移能力以及高表达能激活 T 细胞的表面分子。DC 可分为不成熟和成熟两种状态：不成熟的 DC 具有高效的抗原捕获和处理功能，但对 T细胞的激活作用较弱；而成熟的 DC 的主要功能是抗原呈递，此时其抗原捕获能力已大大削弱。不成熟状态的 DC 可以被炎性刺激因素诱导而趋于成熟。钥孔血蓝蛋白（keyhole limp
9、et hemocyanin）作为一种强抗原可以诱导 DC 从不成熟转变为成熟状态，同时获得激发 T 细胞免疫的能力。肿瘤患者大多局部 DC 功能低下，数量减少，容易产生免疫耐受，是肿瘤细胞逃脱免疫防御的原因之一。Hamrah 等15 发现在 VEGF-C 存在的炎症角膜中，DC 可以从外周血迁移至淋巴结，提示 VEGF-C 对其具有趋化作用，淋巴结中DC 密度增加与淋巴管生成密切相关；此外，正常角膜中的 DC 仅表达 VEGFR-3，而炎症条件下的 DC 可以表达 VEGF-C 和 VEGFR-3，推测促炎细胞因子可能调控 DC 表达 VEGF-C，再通过 VEGR-3通路来促进淋巴管生成。在
10、肿瘤中，VEGF-C 促进了抗原呈递细胞与淋巴管内皮细胞（lymphatic endothelial cells，LEC）间的相互作用，有利于抗原呈递细胞进入淋巴管，此过程与肿瘤细胞通过淋巴管扩散过程类似16，但功能不同。Takahashi 等17 发现，低DC 密度的胃癌患者预后不良，但表达 VEGF-C 的水平较高，两者具有相关性。Chen 等18用针对 VEGF-C 的小干扰 RNA 来处理小6鼠乳腺癌，发现处理组较未处理组 CD8+T 细胞和 CD11b-CD11c+ DC 密度显著增高。由此可见，肿瘤中高表达的 VEGF-C 降低了 DC的功能，从而造成免疫抑制；通过下调肿瘤中 VE
11、GF-C 表达可以部分恢复 DC 的功能。3 促炎细胞因子与肿瘤淋巴管生成肿瘤间质中浸润有大量的炎症细胞，它们能够分泌多种促炎细胞因子，参与了淋巴管生成的过程。这些促炎细胞因子主要包括：IL-1、IL-1、TNF-、IL-4 、IL-7、IL-8、IFN- 和 IFN- 等。Ristimaki 等19 发现 IL-1、TNF- 可以调节人肺成纤维细胞、人脐静脉内皮细胞表达 VEGF-C mRNA。唐瑞峰等20用 10ng/ml的 IL-1 刺激胰腺癌细胞 COLO2357 或用 100ng/ml IL-6 刺激胰腺癌细胞 CAPAN21 3h 后，肿瘤细胞产生的 VEGF-C mRNA 增加了
12、 2 倍。此外，Al-Rawi 等21发现 IL-7 不仅诱导 LEC 表达podoplanin、Prox-1 和 LYVE-1 等标记物，还可以直接促进 LEC增殖、迁移和淋巴管样结构形成，并且上调 VEGF-D 表达。IFN-和 IFN- 可显著性抑制 LEC 增殖和迁移，此过程与其诱导细胞凋亡有关，因此 IFN 可能是 VEGF-C 表达的负性调控因子22。这些研究表明，促炎细胞因子能诱导肿瘤细胞或非肿瘤细胞表达 VEGF-C，是 VEGF-C 分泌的调节因子；可能的分子机制是通过 NF-B 介导的启动子激活，但其详细的作用机制尚不清楚23。74 COX-2 与肿瘤淋巴管生成环氧合酶（c
13、yclooxgenase，COX ）是普遍存在于大多数哺乳动物细胞中的膜蛋白，是花生四烯酸合成前列腺素（prostaglandin，PG）的关键限速酶。COX 有两种同工酶，即COX-1 和 COX-2，两者在结构上有 60%的同源，且共同负责各种PG 的合成。COX-1 在人体大多数组织均有表达，属于组成性表达；而 COX-2 在正常人绝大多数组织中无法检测到，仅在肾、结肠和脑组织中有少量表达；在各种细胞因子、生长因子及癌基因的诱导下COX-2 含量增加。过去的 10 多年间，人们发现在很多肿瘤及癌前病变中 COX-2 高表达，如结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、皮肤癌、膀胱癌、胰腺癌、胃癌
14、和口腔癌等。COX-2 过表达可能通过产生 PGE2 诱导免疫抑制，从而在不同肿瘤的发生、发展中发挥重要作用。目前，FDA 已经批准 COX-2 特异性抑制剂用于辅助治疗家族性结肠息肉病和结肠癌。近年来研究发现，COX-2 除了与肿瘤血管生成密切相关外，还在肿瘤淋巴管生成和淋巴结转移中具有重要作用。在多种肿瘤中，包括头颈部鳞癌、胃癌、乳腺癌、肺腺癌、食管癌、结肠癌和甲状腺乳头状癌，COX-2 表达与 VEGF-C 表达、 LMVD 呈正相关；在某些肿瘤中，COX-2、VEGF-C 表达与淋巴结转移也相关，是独立8的预后因子。Su 等24发现，COX-2 表达与肺癌 VEGF-C 表达、LMVD
15、 和预后均显著性相关；PGE2 诱导了 HER-2/Neu 激活和随后的 VEGF-C 上调，此过程与 Src 激酶激活有关。 Timoshenko 等25发现 COX-2 能诱导乳腺癌细胞株表达 VEGF-C，使用 COX-2抑制剂或针对 COX-2 的 siRNA 均可以抑制 VEGF-C 表达，而且VEGF-C 表达与前列腺素受体（EP1 和 EP2） 、Her-2/neu 、Src 和p38MAPK 通路密切相关。在食管癌中，COX-2 蛋白和 mRNA 表达与 VEGF-A、VEGF-C 表达呈正相关，使用 COX-2 抑制剂可以显著性抑制食管癌细胞株 VEGF-A、VEGF-C 表
16、达，提示 COX-2 在食管癌进展过程中具有重要作用，此过程与其诱导 VEGF-A、VEGF-C表达有关26 。由于 COX-2 与肿瘤血管生成和淋巴管生成均有密切关系，因此其特异性抑制剂具有良好的临床应用前景。5 小结和展望在实体肿瘤中，肿瘤细胞或间质细胞通过高表达 VEGF-C 和VEGF-D，并激活 VEGFR-3 而诱导淋巴管生成，新生淋巴管使得肿瘤更容易进入并将其运输到区域淋巴结。因此，靶向 VEGF-C/VEGF-D/VEGFR-3 信号通路可能阻断肿瘤的淋巴结转移27。鉴于肿瘤微环境中的炎症细胞、促炎细胞因子以及 COX-2 表达在调节VEGF-C 表达和淋巴管生成中的重要作用，调控 TAM 和 DC 的功能，寻找合适的促炎细胞因子抑制剂，或使用抗炎药物如 COX-2 特异性9抑制剂有望成拮抗肿瘤转移新的研究方向。然而，炎症细胞、促炎细胞因子和 COX-2 等仅
