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1、生物制剂治疗 银屑病的研究进 展 张倩 2012 03 28 1 银屑病免疫机制 vT细胞介导的细胞免疫 v主要的细胞免疫过程包括 v 1 抗原诱导郎格罕细胞 LC 成熟 v 2 T淋巴细胞活化 分化和增殖 v 3 活化的记忆 效应T淋巴细胞迁移到皮肤并在病灶区内 诱导产生炎症因子和趋化因子 从而发生级联反应 最终 导致角质形成细胞 KC 异常增殖和血管内皮细胞的变化 v其中心环节是致病的记忆 效应T淋巴细胞在病变皮肤内的 异常浸润和1型细胞因子 如TNF 等 的生物学作用 2 生物制剂 v一系列能够用于修饰正常或病理性细胞免疫 反应的分子 3 生物制剂治疗银屑病的机制 抑制T细胞过度活化 减
2、少位于局部或全身 血液循环中的异常T细胞数量 阻断T淋巴细胞与抗原递呈细胞间的相互作 用 抑制T细胞活化 增殖与迁移 纠正异常的细胞免疫状态 恢复Thl Th2 细 胞因子的平衡状态 阻断炎症细胞因子活 性 4 生物制剂的适应症 v中 重度慢性斑块型银屑病 v系统应用免疫抑制剂存在禁忌症 或出现严 重副作用必须停止使用 v银屑病按皮损面积占体表面积分级 2 10 轻度 中度 重度 5 用于治疗银屑病的生物制剂 v肿瘤坏死因子抑制剂 依那西普 阿达木单 抗 英夫利西单抗 v抑制T细胞活化的生物制剂 阿法西普 依 法利珠 v抗IL 12和IL 23抗体 Ustekinumab 6 依那西普 eta
3、nercept 益赛 普 v一种重组人TNF 与IgG Fc段形成的融合蛋 白 通过竞争性抑制TNF 与细胞表面受体 的结合而拮抗内源性TNF 的作用 v2004年美国FDA批准依那西普用于治疗成 人中 重度斑块状银屑病 v国内批准的适应证为RA AS和银屑病 7 用法和疗程 v益赛普是蛋白质 口服无效 常采用皮下注 射 v推荐用法为 50mg皮下注射 每周2次 3 个月后给予维持剂量每周1次50mg v开始用益赛普治疗的患者 如果连用12周 后无疗效 应该终止治疗 8 益赛普不良反应 一般反应 注射部位反应 疲乏 头痛 皮疹 皮肤血管 炎 结节性红斑 感 染 上呼吸道感染最常见 因可诱发结
4、核病 常表现为肺外或播散性结核 在开始 应用此类药物前需作结核菌纯蛋白衍生物 PPD 皮肤试验 引起或加重银屑病 9 益赛普不良反应 肿瘤 通过临床试验和用药后的观察结果不支持依那西普 类TNF 阻断剂会增加恶性肿瘤的危险 然而因65岁以上 老年人发生淋巴瘤的危险增加3倍 因此对这些人群治疗 时应密切注意淋巴瘤发生的危险 狼疮样症候群 可伴发自身抗体的发生 已有在抗TNF 药物治疗时个别狼疮样综合征的病例报告 系统性和皮肤红 斑性狼疮 在抗TNF 治疗时发生的狼疮样综合征在中断 治疗后可消失 系统性血管炎 急性粒细胞性白血病 10 英夫利昔单抗 infliximab v英夫利昔单抗 infli
5、ximab 是一种抗TNF 的 鼠 人嵌合单克隆抗体 由鼠IgG Fab段与人 类IgG Fc部分嵌合组成 能与可溶性及细胞 膜表面的TNF 结合 阻断TNF a与细胞表 面的TNF受体p55和p57蛋白结合 使TNF a丧失生物活性 11 英夫利昔单抗 infliximab v推荐用法 5mg kg 静脉点滴 给药时间 为第0 2 6周 以后每8周1次 vGottlieb等研究中 3次静脉滴注英利昔单抗 后随访20周 在10周时获PASl75疗效的患 者比例最高 5 mg kg组维持至14周开始 下降 3 mg kg组10周后下降 12 阿达木单抗 v一种抗TNF 的全人源性IgG1单克隆抗
6、体 与TNF 特异性高效结合 和英利昔单抗 相比 阿达木单抗免疫源性低 刺激机体产 生中和性抗体的能力减弱 v推荐用法 起始剂量80mg 皮下注射 第 2周40mg 以后每2周40mg 13 阿法西普 v首个获得美国FDA批准用于治疗银屑病的生 物制剂 v与T细胞上的共刺激分子CD2结合 阻断T 细胞活化 诱导效应性T细胞凋亡 14 阿法西普 vLebwohl等对507例患者进行临床试验 阿 法西普或安慰剂15mg 每周1次肌注 共 12周 第12周 PASI评分达到PASI 75治 疗组显著高于对照组 v相对于其他生物制剂 阿法西普疗效持久 但起效缓慢 有效率较低 应用前景相对受 限 15
7、依法利珠 v增加了进行性多灶性脑白质病 PML 的患病 风险性 vPML是一种进行性侵犯中枢神经系统的罕 见病毒感染性疾病 死亡率高 截止2009 年2月 FDA共收到了与依法利珠相关的4 例PML患病报道 其中3例死亡 v于2009年初 FDA停止了依法利珠的生产 应用 16 Ustekinumab v人源化抗IL 12 IL 23单克隆抗体 与人类 IL 12和IL 23的p40亚单位特异性结合 抑 制IL 12和IL 23的生物活性 为新型靶向生 物制剂 v2008年12月在加拿大首次上市 目前已在 美国 英国等多个国家上市 v2009年9月获得美国FDA批准用于治疗银屑 病 17 Us
8、tekinumab优势 v单剂量临床疗效显著且起效迅速 v对本品治疗有反应的患者比率 PASI 75 随 治疗时问的延长而增加 约在开始治疗的6 月后达到或接近最大反应率 v疗效不受患者疾病严重程度或其他疾病特性 的影响 对各类病例几乎都有效 18 Ustekinumab优势 v一项评价本品及高剂量依那西普两种生物制 剂的研究 经PASI和PGA评估显示 治疗 12周 本品对于中重度银屑病患者更具优 势 v与其他生物制剂比较 ustekinumab有效率 较高 给药方法简便易行 每12周用药1次 可使多数患者的疗效持续1年以上 19 联合治疗 v依那西普联合甲氨蝶呤 MTX v有报道 给予依那西普50 mg 每周2次 联合阿 维A10 mg d 8周治疗而获临床痊愈 v Cather JC Menter A Combining traditional agents and biologics for the treatment of psoriasis J Semin Cutan Med Surg 2005 20 展望 v银屑病的发病机制尚不清楚 v生物制剂治疗银屑病虽有其优点 但其治疗 疗效 与传统药的联合应用方案 及其远期 疗效和不良反应尚需进一步研究 观察 21
