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1、章药物代谢动力 学 PharmacokineticsPharmacokinetics 1 药物体内过程 机体对药物的处置 disposition 吸收 absorption 分布 distribution 代谢 metabolism 生物转化 排泄 excretion 研究内容 2 通过脂 质扩散 通过水性 通道扩散 通过载 体转运 细胞膜 细胞外 细胞内 第一节 药物分子的跨膜转运 3 影响因素 分子量 脂溶性 极性 解离度 pH 低pHpH pKa 高pH 3 2 10123 20 50 80 碱性 B 酸性 HA 分 子 型 药 物 浓 度 体液pH值对弱酸或弱碱性药物解离的影响 4 酸
2、性药 Acidic drug HA H A 碱性药 Basic drug BH H B 分子型 H HA A HA H A B BH H H BBH 第一节 药物分子的跨膜转运 5 Ka H A HA pKa pH log A HA A HA 10 pH pKa 酸性药 碱性药 pH和pKa决定药物分子解离多少 pKa pH 6 A H HAHA H A A HA 10pH pKa pH 7pH 4 11102 105 色甘酸钠 Cromolyn Sodium pKa 2 酸性 107 2 105 A HA 10pH pKa 104 2 102 总量 100001 总量 101 7 离子障 i
3、on trapping 离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜 转运 被限制在膜的一侧 此种现象称为 离子障 ion trapping 8 一 吸收 absorption 定义 药物自用药部位进入血液循环的过程 影响药物吸收的因素 体液pH 吸收部位生物膜面积 膜两侧药物 浓度梯度 给药部位血循环情况 给药途径 在胃肠中崩解程度 药物分子量大小 脂溶性 大小 极性大小和药物的pH等 第二节 药物的体内过程 9 首关消除 first pass elimination 某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时 被其中的酶所代谢致使进入体循环药量减少的 一种现象 也称首关代谢 首关效应或第一关 卡效应
4、 如硝酸甘油口服 首关消除高 则生物利用度低 10 给药方式与血药浓度的关系 11 二 分布 distribution 吸收入血的药物随血流转运至组织器官的 过程 大部分药物的分布过程属于被动转 运 少数为主动转运 12 药物分布规律 药物由静脉回流到心脏 从动脉先向体循 环血流量相对大的组织器官分布 再转向 血流量相对小的组织器官 最后达到各组 织间分布的动态平衡 13 影响药物分布的因素 1 血浆蛋白结合率 2 器官血流量 3 组织细胞结合 4 体液pH和药物解离度 5 体内屏障 14 三 代谢 metabolism 生物转化 biotransformation 定义 药物在体内发生化学结
5、构和药理活性的变化 是药物在体内消除的重要途径 后果 代谢失活 代谢活化 毒性增加 部位 肝脏 胃肠道 肺 皮肤 肾 步骤 相反应 第一步 氧化 还原 水解 极性增加 相反应 第二步 结合反应 极性进一步增加 葡萄糖醛酸 硫酸 谷胱甘肽 甘氨酸 15 主要酶系 细胞色素P450酶系统 cytochrome P450 enzymatic system 药酶的诱导与抑制 肝药酶诱导 剂 连续反复使用某些药物可使肝 药酶数量增加 活性增强的现象 如巴比妥类 肝药酶抑制 剂 如红霉素 异烟肼 自身诱导 药物本身就是它们诱导的药物代谢 酶的底物 反复应用后 由于代谢酶活性提高 致使药物自身代谢加快 16
6、 肝肠循环 四 排泄 excretion 定义 药物的原形或代谢物通过排泄器官 或分泌器官排出体外的转运过程 它与生 物转化合称为消除 肾脏排泄 肾小球滤过 肾小管分泌 主动分泌通道 竞争性抑制 肾小管重吸收 被动扩散 尿液pH 消化道排泄 其他途径汗液 泪液 唾液 乳汁 呼吸道 头 发和皮肤 同类药物间在肾小管主动分泌时 可使另 一种药物排泄量减少 药量增加并使药效 延长的现象 如丙磺舒和青霉素联用即可 出现 17 胆汁排泄 肝肠循环 经胆汁排入肠腔的药物 部分可再经小肠上皮细 胞吸收经肝脏进入血液 循环 形成的肝 胆汁 小肠间的循环 Liver Gut Feces excretion Po
7、rtal vein Bile duct 18 第四节 消除动力学 一级动力学消除 first order kinetics elimination 恒比消除 线性消除 单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除 零级动力学消除 zero order kinetics elimination 恒量消除 非线性消除 消除 elimination 药物代谢与排泄的总和 19 消 除 动 力 学 的 计 算 公 式 20 零级和一级消除 动力学的药 时曲线 Plasma concentration Time Zero order First order First order Zero order 21 第
8、五节 药量 时间关系 时量关系与 时量曲线 峰浓度 Cmax 达峰时间 Tmax 用药后所能达到的最高血药 浓度 通常与药物剂量成正 比 反映吸收速度与消除速 度相等 用药后达到最高浓度的时间 反映药物的吸收速度 22 一 一次给药的药 时曲线下面积 药 时曲线下面积 area under the time concentration curve AUC 药 时曲线下覆盖 的面积 与吸收 后进入体循环的药 量成正比 反映进 入体循环药物的总 量 其单位是 g ml h 23 二 多次给药的稳态血浆浓度 稳态浓度 Css 按照一级动力 学消除的药物 连续恒速给 药或分次恒量 给药 当进入 体内的
9、药物量 等于消除的药 物量时 血药 浓度维持基本 稳定的水平 24 第六节 药代动力学重要参数 消除半衰期 t1 2 half life 血浆药物浓度 下降一半所需要的时间 一 消除半衰期 t1 2 25 意义 确定给药间隔 一般略等于或接近该药的t1 2 反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能 调整给 药剂量 预测连续给药达到稳态浓度或称坪值的时间 即 需经过该药的4 5个t1 2才能达到 相反 停药后 经过4 5个t1 2后 血药浓度约下降95 消除时间 按一级动力学消除时 t1 2 0 693 k t 为一常数 不受药物初始浓度和给药剂量的影响 26 按零级动力学消除时t1 2 0 5 C0
10、 k0 t1 2随给药剂量或浓度而变化 即与血浆药 物初始浓度成正比 27 定义 机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积 即单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除 意义 反映肝肾功能 公式 CL k Vd 单位 ml min或L h 二 清除率CL 三 表观分布容积Vd 定义 药物在体内分布达到动态平衡时的体内药量与 血药浓度的比值 意义 推测药物分布范围 血药浓度越高 Vd越小 反 之 Vd越大 计算产生期望浓度所需给药剂量 公式 Vd A C0 单位L A mg C0 mg L 28 绝对生物利用度 F 血管外给药给药 的AUC 100 静注等量药药物AUC 相对生物利用度 F
11、受试药试药 AUC 100 标标准药药AUC 四 生物利用度 经任何途径给予一定剂量的 药物后进入体循环的相对量 和速度 F A D 100 29 学习要求 掌握首过效应 酶诱导与酶抑制 肝肠循 环 生物利用度 表观分布容积 一级动 力学与零级动力学消除 血浆半衰期 稳 态血药浓度 表观分布容积的概念 药物与血浆蛋白结合的特性与意义 半衰期的临床意义 30 31 药一时曲线意义 l药一时曲线上升段的斜率 吸收快时 斜率 大 吸收慢时 斜率小 l降段的坡度 消除快的药物 下降坡度大 消除慢的药物 则较平坦 lCmax的高低和Tmax的长短 反映药物吸收 程度的大小和吸收速度的快慢 l给药剂量可影
12、响药一时曲线的形态 32 血浆清除率 CL 单位时间多少容积血浆中药物清除 L Kg 1 h 1 表观分布容积Vd Vd 房室模型 A C0 mg mg L 1 33 第七节 药物剂量的设计和优化 1 维持剂量 maintenance dose 血 浆药物浓度达稳态后 所补充消除的药量 2 负荷量 loading dose 首次用药 即达血浆药物稳态的量 3 个体化治疗 34 恒比消除的药物 在剂量和给药间隔不变时 经5 个半衰期可达稳态浓度 提高给药频率或增加给药剂量均不能提前到达稳 态浓度 只能改变体内药物总量或峰浓度与谷浓 度之差 静脉恒速滴注能维持稳态浓度而无明显的上下波 动 分次肌注或口服给药可使稳态浓度有明显上 下波动 且给药间隔时间越长 稳态浓度上下波 动越大 稳态浓度的高低取决于恒量给药时连续给药的剂 量 剂量大则稳态浓度高 剂量小则稳态浓度低 稳态浓度的特点 35 结合型药代谢产物 作用部位 结合游离 组织结合 结合游离 游离型药 吸收 排泄 生物转化 药物的体内过程 和作用部位药物 浓度变化关系 体循环 36 简单扩 散 载体转运 l主动转运 l易化扩散 第一节 药物分子的跨膜转运 37
