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1、章中枢神经系统药物章中枢神经系统药物 CentralNervousSystemDrugsCentralNervousSystemDrugs 作用于中枢神经系统 对中 枢神经活动起到抑制或兴奋 作用 用于治疗中枢神经系 统疾病 第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 sedative hypnoticssedative hypnotics 第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 antiepileptics antiepileptics 第三节第三节 抗精神病药抗精神病药 antipsychoticsantipsychotics 第四节第四节 抗抑郁药抗抑郁药 antidepressantsantidepr
2、essants 第五节第五节 镇痛药镇痛药 analgesicsanalgesics 第六节第六节 中枢兴奋药中枢兴奋药 central stimulantscentral stimulants 内容包括 内容包括 第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 sedative hypnoticssedative hypnotics 睡眠的作用 失眠的危害 失眠怎么办 作用 镇静 催眠 抗癫痫 抗焦虑 特点 不同剂量产生不同作用特点 不同剂量产生不同作用 l镇静药 使服用者处于安静或思睡状态的药物 l催眠药 引起类似正常睡眠状态的药物 小剂量 镇静 中等剂量 催眠 大剂量 麻醉 抗癫痫 过量 死亡 1
3、巴比妥类 20世纪初 2 苯并二氮杂卓类 20世纪60年代 3 新型镇静催眠药 20世纪90年代 基本结构 理化性质 构效关系 分类 命名 合成通法 临床应用 基本结构 化学命名 发展及常用药物 构效关系 地西泮 分类 一 基本结构通式 巴比妥酸的5 5 双取代衍生物 一 巴比妥类一 巴比妥类 巴比妥酸 丙二酰脲 巴比妥类药物 5 5 双取代 19031903年年19121912年年 二 理化性质 1 1 弱酸性 溶于氢氧化钠 或 碳酸钠溶液 通过成Na盐增加水溶性 可制成注射剂 钠盐水溶液勿与酸性药物配伍使用 钠盐水溶液避免与空气接触 2 水解性 酰脲结构易水解 其钠盐水溶液放置易水解放出氨
4、气 n水解速度与温度 pH有关 n10 溶液于35 贮存时 在一个月内分解达22 n如于1 贮存 二个月基本无变化 npH 水解 3 与重金属铜 汞 银形成盐的性质 可用于鉴别 n n a a 吡啶硫酸铜反应 巴比妥类药物与吡啶 硫酸铜 试液反应 显紫色 含硫巴比妥反应后显绿色 nb 汞盐反应 遇硝酸汞试液 生成白色胶状沉 淀 溶于过量的试剂和氨试液中 nc 银盐反应 遇硝酸银试液 生成银盐沉淀 三 构效关系 作用的强弱和快慢与解离度 脂水分配系数有关 作用时间的长短与5 5 取代基的代谢难易有关 2 2 与脂水分配系数 与脂水分配系数lgPlgP的关系的关系 3 3 代谢方式主要为代谢方式主
5、要为5 5位取代基的氧化 氧化的难易决定作用时间位取代基的氧化 氧化的难易决定作用时间 的长短 的长短 1 1 与解离常数与解离常数p p K Ka a 的关系的关系 解离度与药效的关系 解离度与药效的关系 3 3个要点 个要点 体内解离度 在生理体内解离度 在生理pH7 4pH7 4的条件下 弱酸类的条件下 弱酸类 l l 药物发挥作用应有适当的解离度药物发挥作用应有适当的解离度 分子形式透过生物膜 离子形式产生作用 l l 解离度和解离率解离度和解离率 为什么巴比妥酸无活性 为什么巴比妥酸无活性 n n 巴比妥巴比妥酸酸和和5 5 苯基巴比妥苯基巴比妥酸酸几乎不能透过几乎不能透过 细胞膜和
6、血脑屏障细胞膜和血脑屏障 n n 进入脑内的药量极微进入脑内的药量极微 n n 无无镇静 催眠作用镇静 催眠作用 p pKa Ka 未解离百分率未解离百分率 巴比妥酸巴比妥酸 4 12 0 054 12 0 05 苯巴比妥酸苯巴比妥酸 3 75 0 023 75 0 02 为什么为什么5 5 5 5 双取代巴比妥酸才可能双取代巴比妥酸才可能 有活性 有活性 n n 分子态分子态易于吸收及进入中枢发挥作用易于吸收及进入中枢发挥作用 n n PhenobarbitalPhenobarbital HexobarbitalHexobarbital未解离的分子未解离的分子 分别为分别为50 50 和和9
7、0 91 90 91 可进入中枢产生活性可进入中枢产生活性 n n Hexobarbital Hexobarbital 的作用比的作用比PhenobarbitalPhenobarbital快快 什么是脂水分配系数 什么是脂水分配系数 n n 脂溶性和水溶性的相对大小脂溶性和水溶性的相对大小 n n 化合物在互不混溶的非水相 常用正辛醇 化合物在互不混溶的非水相 常用正辛醇 和水相中分配平衡后和水相中分配平衡后 P C0 Cw 脂水分配系数与药效的关系 脂水分配系数与药效的关系 n n 应有合适的的脂水分配系数应有合适的的脂水分配系数 n n 脂溶性脂溶性 利于透过细胞膜利于透过细胞膜 n n
8、水溶性水溶性 利于在体液中转运利于在体液中转运 n n 保证药物既能在体液中转运 又能透过血脑屏保证药物既能在体液中转运 又能透过血脑屏 障到达作用部位障到达作用部位 代谢难易与药物持续作用时间代谢难易与药物持续作用时间 n n 代谢部位 肝脏代谢部位 肝脏 n n 代谢途径 代谢途径 5 5位取代基的氧化位取代基的氧化 n n 易氧化易氧化 药物作用时间短药物作用时间短 n n 不易氧化不易氧化 药物作用时间长药物作用时间长 5 5位取代基对药效的影响 位取代基对药效的影响 2 2个要点 个要点 饱和直链烷烃或芳烃时 作用时间长饱和直链烷烃或芳烃时 作用时间长 支链或不饱和时 作用时间短支链
9、或不饱和时 作用时间短 取代基的结构要求取代基的结构要求 1 1 总碳数以总碳数以4 84 8为最好 碳数超过为最好 碳数超过8 8则产生惊厥作用则产生惊厥作用 2 2 在酰亚胺氮引入甲基 也可降低酸性和增加脂溶性在酰亚胺氮引入甲基 也可降低酸性和增加脂溶性 若在若在2 2个氮原子上都引入甲基 则产生惊厥作用个氮原子上都引入甲基 则产生惊厥作用 3 3 将将C 2C 2上的氧以硫代替 脂溶性增加上的氧以硫代替 脂溶性增加 如硫喷妥钠如硫喷妥钠 起效快 起效快 4 4 饱和直链烷烃或芳烃时 作用时间长饱和直链烷烃或芳烃时 作用时间长 5 5 支链或不饱和时 作用时间短支链或不饱和时 作用时间短
10、五 命名 化学命名 以2 4 6 1H 3H 5H 嘧啶三酮为母体 通用名 barbital 巴比妥 比妥 根据作用时间长短 分为长时 中时 短时 超短时四类 P13 四 分类 加氢 六 合成方法 以以丙二酸二乙酯丙二酸二乙酯为原料为原料 七 临床应用 镇静 催眠 抗癫痫 抗焦虑 缺点 成瘾性 耐受性 安全范围 n n 自自2001 04 092001 04 09起 法国暂停所有含苯巴比起 法国暂停所有含苯巴比 妥的产品用于非癫痫适应症妥的产品用于非癫痫适应症 使用受限 内容小结内容小结 n n 1 1 结构与命名结构与命名 n n 2 2 发现 发现 n n 3 3 合成 合成 n n 4
11、4 理化性质理化性质 n n 5 5 作用作用 和和 代谢代谢 n n 6 6 同类药物 同类药物 n n 7 7 构效关系构效关系 基本概念 根据药物化学结构对生物活性的影响程度 或根据作用方式 宏观上将药物分为结构特结构特 异性药物异性药物和结构非特异性结构非特异性药物 结构特异性药物生物活性与化学结构密切 相关 结构非特异性药物的作用与化学结构之 间的关系较浅 主要与药物的理化性质有关 药物的结构是否有特异性与药物的作用机制有 关 二 苯并二氮杂卓类二 苯并二氮杂卓类 发展 20世纪60年代发展的一类药物 疗效好 安全 作用 镇静 催眠 抗焦虑的首选药物 有些也用作抗癫痫药 基本结构 发
12、展及常用药物 化学命名 构效关系 代表药物 地西泮 主要内容 主要内容 一 基本结构 一 基本结构 1 4 苯并二氮杂卓 卓氮杂卓 苯并氮杂卓 苯并二氮杂卓 氯氮卓 利眠宁 1960年首先于用于临床 结构简化后得到地西泮 安定 二 发展及常用药物 地西泮的代谢产物 地西泮的取代基改变产物 在4 5位并入四氢噁唑环 可使作用增强 R1R2R3R4Names HFBrH卤沙唑仑 Haloxazolam H H ClClClCl H H 氯氯噁噁唑仑唑仑 CloxazolamCloxazolam CHCH 3 3 ClClClCl H H 美沙唑仑美沙唑仑 MexazolamMexazolam H
13、H F F ClClCHCH 2 2 CHCH 2 2 OHOH氟他唑仑氟他唑仑 FlutazolamFlutazolam 在苯二氮卓环1 2位上并合三唑环 增加了对 代谢的稳定性 并可提高其与受体的亲和力 如 R R1 1 R R2 2 NamesNames H H H H 艾司唑仑艾司唑仑 EstazolamEstazolam CHCH 3 3H H 阿普唑仑阿普唑仑 AlprazolamAlprazolam CHCH 3 3 ClCl三唑仑三唑仑 TriazolamTriazolam 留言内容 三唑仑 Triazolam 别名 迷昏药 蒙汗药 麻醉药 强力的安眠镇定 用药 致眠效果是安定
14、的五十至一百倍 每 次用药0 25mg 0 5mg 可以伴随酒精类共同 服用 致眠效果大概持续六个小时以上 无 任何味道 压碎后溶于水中 饮料里 或食 品中 咖啡除外 4片即可 十 分钟起效 5元 片 200元 瓶 每瓶50片 2瓶以上选择货到付 款 小结 苯二氮卓类药物的结构类型小结 苯二氮卓类药物的结构类型 母环 1 4苯并二氮杂卓 三 化学命名 地西泮化学名 1 1 甲基甲基 5 5 苯基苯基 7 7 氯氯 1 1 3 3 二氢二氢 2 2 H H 1 1 4 4 苯并二氮苯并二氮 杂杂卓卓 2 2 酮酮 标示氢 杂环母核含有最大数目的非累积双键后 还有饱和 的原子存在 并且可能出现的位
15、置不止一处 那么就要 用标氢的方式加以命名 用斜体大写的H标明 什么是 标示氢 3个要点 标氢的命名 1 用来区别不同的异构体 2 给出主要功能基的位置 1 2 二氢 3H 2 3 二氢 1H 1 4 苯并二氮杂卓 1 3 二氢 2H 3H or 1H 1 4 Benzodiazepine 标氢标氢和和加氢加氢的区别的区别 环系中由于官能团的引入所环系中由于官能团的引入所 产生的氢产生的氢 加氢加氢 环系中的不饱和位置环系中的不饱和位置 标氢标氢 格式不同格式不同 四 苯二氮卓类药物的构效关系 1 均含有1 3 二氢 5 苯基 2H 1 4 苯并二氮卓 2 酮的母核 结构中七元亚胺内酰胺环是产
16、生药效的必要结构 2 1位N上引入长链烃基可延长作用 3位的一个氢原子可被 羟基取代 虽然活性稍有下降 但毒性很低 7位引入吸电 子基团 如 NO2 能增强生理活性 5位苯环的2 位引入 吸电子基团 如 Cl 可使活性增强 3 在1 2 位或4 5位并入杂环 例如 在1 2 位并入三唑环或 咪唑环 在4 5位并入四氢噁唑环 由于提高了药物对受体 的亲和力和药物对代谢的稳定性 生物活性增强 五 地西泮 1 性质 遇酸 或碱液 受热易被水解 水解性 n n 酰胺水解酰胺水解 1 2 1 2开环开环 n n 烯胺水解烯胺水解 1 4 1 4开环开环 在胃酸作用下 在胃酸作用下 4 4 5 5 开环开环 进入碱性进入碱性 肠道 又闭环肠道 又闭环 4 4 5 5 开环 不影响开环 不影响 生物利用度生物利用度 可逆性水解 如何通过结构修饰增加如何通过结构修饰增加1 1 2 2位的水解稳定性 位的水解稳定性 如何通过结构修饰避免如何通过结构修饰避免1 1 2 2位的水解 位的水解 在在7 7位和位和1 1 2 2位有强的吸电子基团存在时 水位有强的吸电子基团存在时 水 解反应几乎都在解反应几乎都
