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1、细菌耐药性细菌耐药性 楚雍烈教授楚雍烈教授 一一 抗菌药物概念抗菌药物概念 二二 抗菌药物的种类抗菌药物的种类 三三 抗菌药物的作用机制 抗菌药物的作用机制 第一节第一节 抗菌药物的种类及其作用机制抗菌药物的种类及其作用机制 第二节第二节 细菌的耐药机制细菌的耐药机制 一 细菌耐药性的概念一 细菌耐药性的概念 二 细菌耐药性的遗传机制二 细菌耐药性的遗传机制 三 细菌耐药性的生化机制三 细菌耐药性的生化机制 四 细菌耐药性的防治原则四 细菌耐药性的防治原则 第一节第一节 抗菌药物的种类及其作用机制抗菌药物的种类及其作用机制 一一 抗菌药物概念抗菌药物概念 1 1 抗菌药物 抗菌药物 antib
2、acterial agentsantibacterial agents 指对病原菌具有抑制或杀灭作用 用于指对病原菌具有抑制或杀灭作用 用于 预防和治疗细菌性感染的药物 包括抗生素预防和治疗细菌性感染的药物 包括抗生素 antibioticsantibiotics 和化学合成的药物 和化学合成的药物 2 2 抗生素 抗生素 antibiotic agentsantibiotic agents 微生物在其代谢过程中产生的能杀灭或微生物在其代谢过程中产生的能杀灭或 抑制其它特异病原微生物的产物 抗生素分抑制其它特异病原微生物的产物 抗生素分 子量小 低浓度就能发挥其生物活性 有天子量小 低浓度就能
3、发挥其生物活性 有天 然和人工半合成两类 然和人工半合成两类 二二 抗菌药物的种类抗菌药物的种类 一 按抗菌药物化学结构和性质分类 一 按抗菌药物化学结构和性质分类 1 1 内酰胺类内酰胺类 lactam lactam 化学结构中含有化学结构中含有 内酰胺环的抗生素 内酰胺环的抗生素 内酰胺抗生素分子侧链的组成形式多样 形内酰胺抗生素分子侧链的组成形式多样 形 成了抗菌谱不同 临床药理学特性各异的多成了抗菌谱不同 临床药理学特性各异的多 种不同种不同 内内酰胺抗生素 酰胺抗生素 包括 包括 青霉素青霉素 penicillinpenicillin 类 青霉素类 青霉素GG 甲氧西林 甲氧西林 等
4、 等 头孢菌素头孢菌素 cephalosporincephalosporin 类 头孢唑啉等 类 头孢唑啉等 头霉素 如头孢西丁 头霉素 如头孢西丁 单环单环 内酰胺类 如氨曲南 内酰胺类 如氨曲南 碳青霉素烯类 亚胺培南与西司他丁合用称泰碳青霉素烯类 亚胺培南与西司他丁合用称泰 能 能 内酰胺酶抑制剂 如舒巴坦棒酸使酶失活 内酰胺酶抑制剂 如舒巴坦棒酸使酶失活 2 2 大环内酯类大环内酯类 macrolidesmacrolides 红霉素 螺旋霉素等 红霉素 螺旋霉素等 3 氨基糖苷类 aminoglycosides 链霉素 庆大霉素链霉素 庆大霉素 4 四环素类 tetracycline
5、四环素 强力霉素等 四环素 强力霉素等 5 5 氯霉素类氯霉素类 chloramphenicchloramphenic 包括氯霉素 甲砜霉素 包括氯霉素 甲砜霉素 6 6 化学合成的抗菌药物化学合成的抗菌药物 磺胺类 磺胺嘧啶磺胺类 磺胺嘧啶 SDSD 复方新诺明 复方新诺明 SMZcoSMZco 等 等 喹诺酮喹诺酮 fluroqinolonefluroqinolone 类 包括氟哌类 包括氟哌 酸 环丙沙星等酸 环丙沙星等 7 7 其他其他 抗结核药物抗结核药物 利福平 异烟肼 乙胺丁醇 利福平 异烟肼 乙胺丁醇 吡嗪酰胺等 吡嗪酰胺等 多肽类抗生素多肽类抗生素 多粘菌素类 万古霉素 多粘
6、菌素类 万古霉素 杆菌肽 林可霉素和克林霉素等 杆菌肽 林可霉素和克林霉素等 二 按生物来源分类 二 按生物来源分类 1 1 细菌产生的抗生素细菌产生的抗生素 如多粘菌素和杆菌肽如多粘菌素和杆菌肽 2 2 真菌产生的抗生素真菌产生的抗生素 如青霉素及头孢菌素如青霉素及头孢菌素 现在多用其半合成产物 现在多用其半合成产物 3 3 放线菌产生的抗生素放线菌产生的抗生素 放线菌是生产抗生放线菌是生产抗生 素的主要来源 其中链霉菌和小单孢菌产生的素的主要来源 其中链霉菌和小单孢菌产生的 抗生素最多 常见的抗生素包括链霉素 卡那抗生素最多 常见的抗生素包括链霉素 卡那 霉素 四环素 红霉素 两性霉素霉素
7、 四环素 红霉素 两性霉素B B等 等 根据对病原菌的作用靶位 将抗生素的作根据对病原菌的作用靶位 将抗生素的作 用机制分为四类用机制分为四类 表 表6 16 1 1 1 抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成 2 2 影响胞浆膜通透性 多粘菌素 影响胞浆膜通透性 多粘菌素 3 3 抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成 大环内酯类 氨基糖大环内酯类 氨基糖 甙类 甙类 4 4 抑制核酸代谢 叶酸代谢 核酸合成 抑制核酸代谢 叶酸代谢 核酸合成 喹诺酮 磺胺类 喹诺酮 磺胺类 三三 抗菌药物的作用机制 抗菌药物的作用机制 表表6 1 6 1 抗菌药物的主要作用部位抗菌药物的主要作用部位 喹诺酮类林可霉素类
8、 氨基糖苷类 酮康唑环丝氨酸 利福平红霉素制霉菌素杆菌肽 甲氧苄胺嘧啶四环素类两性霉素B万古霉素 磺胺药氯霉素多粘菌素类 内酰胺类 核酸合成细胞蛋白合成细胞膜渗透性细胞壁 细菌结构与抗菌药物细菌结构与抗菌药物 荚膜 保护层 增强致病力 抵抗吞噬 荚膜 保护层 增强致病力 抵抗吞噬 细胞壁 特殊保护层细胞壁 特殊保护层 鞭毛 细胞运动器官鞭毛 细胞运动器官 性菌毛和质粒 形成遗传耐药和变异的部分 性菌毛和质粒 形成遗传耐药和变异的部分 核糖体 合成蛋白质核糖体 合成蛋白质 G G 菌与菌与G G 菌细胞壁结构比较图菌细胞壁结构比较图 G G 菌菌 G 菌 l l 抑制胞浆外交叉联接过程 青霉素
9、头孢菌素 抑制胞浆外交叉联接过程 青霉素 头孢菌素 l l 抑制胞浆膜阶段粘肽合成 万古霉素 杆菌肽 抑制胞浆膜阶段粘肽合成 万古霉素 杆菌肽 l l 抑制胞浆内粘肽前体的形成抑制胞浆内粘肽前体的形成 磷霉素 环丝氨酸 磷霉素 环丝氨酸 1 1 抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 内酰胺类抗生素主要抑制肽聚糖合成所需内酰胺类抗生素主要抑制肽聚糖合成所需 的转肽酶反应 阻止肽聚糖链的交叉连结 使细的转肽酶反应 阻止肽聚糖链的交叉连结 使细 菌无法形成坚韧的细胞壁 菌无法形成坚韧的细胞壁 内酰胺抗生素可与细胞膜上的青霉素结合内酰胺抗生素可与细胞膜上的青霉素结合 蛋白蛋白 penicillin
10、 binding penicillin binding proteinprotein PBPPBP 共价共价 结合 该蛋白质是青霉素作用的主要靶位 当结合 该蛋白质是青霉素作用的主要靶位 当 PBPPBPs s与青霉素结合后 导致了肽聚糖合成受阻与青霉素结合后 导致了肽聚糖合成受阻 可以抑制转肽酶活性 使细菌的细胞壁形成受 可以抑制转肽酶活性 使细菌的细胞壁形成受 阻 阻 细菌一旦失去细胞壁的保护作用 在相对低细菌一旦失去细胞壁的保护作用 在相对低 渗环境中会变形 裂解而死亡 渗环境中会变形 裂解而死亡 有两种机制 有两种机制 某些抗生素分子 如多粘菌素类 呈两极某些抗生素分子 如多粘菌素类
11、呈两极 性 亲水端与细胞膜蛋白质部分结合 亲脂端与性 亲水端与细胞膜蛋白质部分结合 亲脂端与 细胞膜内磷脂结合 导致细菌胞膜裂开 胞内成细胞膜内磷脂结合 导致细菌胞膜裂开 胞内成 分外漏 细菌死亡 分外漏 细菌死亡 两性霉素两性霉素B B和制霉菌素能与真菌胞膜上固和制霉菌素能与真菌胞膜上固 醇类结合 酮康唑抑制真菌胞膜中固醇类的生物醇类结合 酮康唑抑制真菌胞膜中固醇类的生物 合成 均致细胞膜通透性增加 细菌胞膜缺乏固合成 均致细胞膜通透性增加 细菌胞膜缺乏固 醇类 故作用于真菌的药物对细菌无效 醇类 故作用于真菌的药物对细菌无效 2 2 损伤细胞膜的功能损伤细胞膜的功能 增加细胞膜的通透性增加
12、细胞膜的通透性 l l 氨基糖苷类氨基糖苷类 蛋白质合成全过程抑制药蛋白质合成全过程抑制药 l l 四环素类四环素类 30S30S亚基抑制药亚基抑制药 l l 氯霉素氯霉素 l l 林可霉素类林可霉素类 50S50S亚基抑制药亚基抑制药 l l 大环内酯类大环内酯类 3 3 抑制蛋白质的合成抑制蛋白质的合成 抗生素可影响细菌蛋白质合成 作用部位抗生素可影响细菌蛋白质合成 作用部位 及作用时段各不相同 及作用时段各不相同 结果细菌蛋白质合成受到干扰 结果细菌蛋白质合成受到干扰 4 4 抑制核酸抑制核酸 DNA RNADNA RNA 合成合成 喹诺酮类喹诺酮类 作用于作用于DNADNA回旋酶 抑制
13、细菌繁殖 回旋酶 抑制细菌繁殖 利福平 利福平 RFPRFP 与依赖与依赖DNADNA的的RNARNA多聚酶结多聚酶结 合 抑制合 抑制mRNAmRNA的转录 的转录 磺胺类药物磺胺类药物 与对氨基苯甲酸与对氨基苯甲酸 PABAPABA 的化的化 学结构相似 竞争二氢叶酸合成酶 使二学结构相似 竞争二氢叶酸合成酶 使二 氢叶酸合成减少 影响核酸的合成 抑制氢叶酸合成减少 影响核酸的合成 抑制 细菌繁殖 细菌繁殖 抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用 影响叶酸代谢影响叶酸代谢 TMP TMPTMP与磺胺药合用与磺胺药合用 复方新诺明复方新诺明 有协同作
14、用有协同作用 抗菌药物作用机制总结图示抗菌药物作用机制总结图示 第二节第二节 细菌的耐药机制细菌的耐药机制 一 一 细菌耐药性的概念细菌耐药性的概念 二 二 细菌耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制 三 三 细菌耐药性的生化机制细菌耐药性的生化机制 四 四 细菌耐药性的防治原则细菌耐药性的防治原则 一 细菌耐药性的概念一 细菌耐药性的概念 细菌耐药性 细菌耐药性 drug resistancedrug resistance 亦称抗药性 是指细菌对某抗菌药物 抗亦称抗药性 是指细菌对某抗菌药物 抗 生素或消毒剂 的相对抵抗性 指病原体或肿生素或消毒剂 的相对抵抗性 指病原体或肿 瘤细胞对反复应用
15、的化学治疗药物敏感性降低瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低 或消失的现象 或消失的现象 耐药性的程度耐药性的程度 用某药物对细菌的最小抑菌浓度 用某药物对细菌的最小抑菌浓度 MICMIC 表示 临床上有效药物治疗剂量在血清中浓度表示 临床上有效药物治疗剂量在血清中浓度 大于最小抑菌浓度称为敏感 反之称为耐药 大于最小抑菌浓度称为敏感 反之称为耐药 Some of Some of a antibioticntibiotic r resistant esistant b bacteriaacteria M tuberculolsis E coliP aeruginosaS dysenteri
16、aeS pneumoniae H influenzae N gonorrhoeaeE faecalis AcinetobacterS aureaus 抗菌药物的作用与细菌耐药性的关系抗菌药物的作用与细菌耐药性的关系 抗菌药物的选择压力抗菌药物的选择压力 遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和获遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和获 得耐药性 得耐药性 一一 固有耐药固有耐药 intrinsic resistanceintrinsic resistance 固有耐药性指细菌对某些抗菌药物的天然不固有耐药性指细菌对某些抗菌药物的天然不 敏感 固有耐药性细菌称为天然耐药性细菌 其敏感 固有耐药性细菌称为天然耐药性细菌 其 耐药基因来自亲代 由细菌染色体基因决定而代耐药基因来自亲代 由细菌染色体基因决定而代 代相传的耐药性 存在于其染色体上代相传的耐药性 存在于其染色体上 具有种属具有种属 特异性 如肠道杆菌对青霉素的耐药 固有耐药特异性 如肠道杆菌对青霉素的耐药 固有耐药 性始终如一并可预测 性始终如一并可预测 二 二 细菌耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制 获得耐药性指细菌获得耐药性指细菌
