影响血液及造血系统的医药物

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1、影响血液及造血系统的药物影响血液及造血系统的药物 血液的功能 运输功能 O2 营养 物质 代谢产物 CO2 激素 缓冲pH 维持体温 生理性止血 机体防御 第一节 抗凝血药 第二节 纤维蛋白溶解药 第三节 抗血小板药 第四节 促凝血药 第五节 抗贫血药 第六节 促白细胞增生药 第七节 血容量扩充药 内 容 抗凝 系统 血液 凝固 纤维蛋白 溶解 纤维蛋白原 fibrinogen 凝血酶原 prothrombin 组织凝血激素 Ca2 前加速素 前转变素 抗血友病因子 AHF 血浆凝血激酶 PTC Stuart Prower因子 血浆凝血激酶前质 PTA 接触因子 纤维蛋白稳定因子 Pre K

2、前激肽释放酶 HMWK 高分子激肽原 PL PF3 血小板的磷脂 抗凝血酶 antithrombin AT 肝素 heparin 蛋白C 蛋白S 肝素辅助因子 heparin cofactor HC 组织因子通路抑制剂 TFPI 内皮表面辅助因子凝 血酶调解素 thrombomodulin TM 纤溶酶原 plasminogen 纤溶酶原激活物 纤溶酶 plasmin 生理性止血 正常止血时间 1 3 min Activation of clotting 凝血过程 蛋白质有限水解 瀑布 样的反应链 Inhibition of clotting cascade in vivo 凝血过程 三条通路

3、 内源性激活通路 完全靠血浆血浆内的凝血因子 外源性激活通路 损伤的血管外组织释放因子 发动 共同通路 从激活的因子 到纤维蛋白形成 三阶段 a 凝血酶原 凝血酶 a 纤维蛋白原 纤维蛋白 内源性凝血系统外源性凝血系统 凝血过程及抗凝血药的作用靶点 口服抗凝药作用点 肝素作用点 可被活性蛋白C下调 蛋白C 活性蛋白C Thrombomodulin 血管内皮细胞 Ka 激肽释放酶 Pre K 前激肽释放酶 HMWK 高分子激肽原 PL 血小板磷脂 KaPre K a HMWK HMWK a a复合物 Ca2 组织损伤 复合物 a 凝血酶原复合物 a Ca a PL a Ca2 PL a a Ca

4、2 a 纤维蛋白原纤维蛋白 Ca2 交联纤维蛋白凝块 a Ca2 PL a a a a a a 第一节 抗凝血药 抗凝血药 抗凝血药 anticoagulants 是一类干扰凝血因子 阻止血液凝固的药物 主要用于血栓栓塞性疾 病的预防与治疗 包括 凝血酶间接抑制药 肝素 heparin 低分子量肝素 LMWH 凝血酶直接抑制药 水蛭素 hirudin 阿加曲班 argatroban VitK拮抗药 香豆素类 coumarin 肝素 heparin 化学结构与来源 1916年由William Henry Howell的研究生 McLean从肝脏中分离 Howell命名 直链粘多糖硫酸酯 大分子

5、分子量为5 30 kDa 平均12 kDa 存在于肥大细胞 血浆及血管内皮细胞中 强酸性 带大量负电荷 药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取 凝血酶间接抑制药 体内过程 口服不被吸收 常静脉给药 肌内注射易引起 局部出血和刺激症状 禁用 血浆蛋白结合率高 80 分布容积小 60 集中于血管内皮 大部分经单核 巨噬细 胞系统破坏 极少以原形从尿排出 肝素抗凝活性t1 2与给药剂量有关 静脉注射100 400 800U kg 抗凝活性t1 2分 别为1 2 5和5小时 肺栓塞 肝硬化患者t1 2 延长 药理作用 1 肝素在体内 体外均有强大抗凝作用 静脉给药 立即起效 使CT和APTT延长 对PT影响弱

6、 抗凝作用依赖于抗凝血酶 antithrombin AT AT 是凝血酶 a 及因子 a a a a等含丝 氨酸的蛋白酶的抑制剂 对外源性通路的因子 无抑制作用 AT 与 a通过精氨酸 丝氨酸肽键相结合 形成AT a复合物而使酶灭活 肝素与AT 的赖氨酸结合后引起AT 构象改变 使AT 所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合 一旦肝素AT 凝血酶复合物形成 肝素就从复合物上解离 再次与另一分子AT 结合而被反复利用 AT 凝血酶复合物则被单核 巨噬细胞系统所消除 肝素分子越长则酶抑制作用越大 使 肝素对凝血酶的灭活作用 上图 没有肝素时 AT III 是一个慢性抑制剂 中图 肝素通过一高

7、亲和 力的戊糖与AT III结合 引起AT III构象改变 由 一慢性抑制剂转化为快速 抑制剂 肝素可加速这一 反应达千倍以上 下图 AT III与凝血酶共 价结合 肝素从复合体中 解离下来参与再利用 凝血功能异常的检查 出血时间 bleeding time BT 指在一定条件下 人为刺破皮肤后 血液从自然流出到自然停止所需的 时间 这是反映毛细血管壁和血小板止血功能的常用筛选试验 参考值 Duke法 1 3 min 即针刺耳垂或手指 此法敏感性和准确性较差 应逐步被淘汰 IVY法 2 7 min 较Duke法敏感 但试验条件未能标准化 重复性不好 TBT法 2 3 9 5 min 改良IVY

8、法 是目前较理想的方法 临床意义 1 BT延长 血小板数量异常影响正常的止血过程 如原发性血小板减少性紫癜 血栓性血小板减少性紫癜 原发性血小板增多症等 血小板功能缺陷不能发挥正常止血作用 如先天性血小板无力症 骨髓增生异常综合征等 血管性假血友病因子 vWF 缺乏 影响血小板的粘附和聚集 如血管性假血友病 vWD 毛细血管壁结构和功能异常 不能发挥正常止血作用 如遗传性出血性毛细血管扩张症等 显著的凝血因子缺乏和弥漫性血管内凝血 DIC 晚期 凝血严重不足 生理性血栓形成障碍 使 止血作用减弱 2 BT缩短 主要见于较严重的血栓前状态和血栓性疾病 血小板和凝血因子活性增强 导 致血液呈高凝状

9、态 止血作用增强 如妊娠高血压综合症 心肌梗死 脑血管病变及 DIC高凝期等 要求 由于阿司匹林 口服抗凝剂 抗炎药等可引起BT延长 故试验前 应遵医嘱 凝血功能异常的检查 凝血时间 clotting time CT 血液离开血管 在体外发生凝固的时间 它与出血时间不同 主 要是测定内源性凝血途径中各种凝血因子是否缺乏 功能是否正 常 或者是否有抗凝物质增多 根据标本来源 凝血时间测定有 毛细血管采血法和静脉采血法 原理 在一定条件下 观察血液离体后至完全凝固所需的时间 测定应采用试管法 正常值 4 12min 临床意义 凝血时间延长见于较显著的因子 减少 高 度的凝血酶原减少 纤维蛋白原减少

10、及血中有抗凝药物或大量 FDP时 当因子 等减少不显著时 凝血时间仍正常 故此试验不适于做判定因子 有无异常的过筛试验 凝血功能异常的检查 活化部分凝血酶时间 activated partial thromboplastin time APTT 37 条件下 以白陶土激活因子 和 以脑磷脂 部分凝血活酶 代 替血小板第三因子 在Ca2 参与下 观察乏血小板血浆凝固所需的时间 是内源凝血系统较敏感和常用的筛选试验 临床意义 1 延长 因子 和 血浆水平减低 如血友病甲 乙 因子 减少还见于部分血管性 假血友病患者 严重的凝血酶原 因子 因子 和纤维蛋白原缺乏 如肝脏疾病 阻塞性黄 疸 新生儿出血

11、症 肠道灭菌综合征 吸收不良综合征 口服抗凝剂 应用肝素以 及低 无 纤维蛋白原血症 纤容活力增强 如继发性 原发性纤溶以及血循环中有纤维蛋白 原 降解物 FDP 血循环中有抗凝物质 如抗因子 或 抗体 SLE等 2 缩短 高凝状态 如DIC的高凝血期 促凝物质进入血流以及凝血因子的活性增高等 血栓性疾病 如心肌梗塞 不稳定性心绞痛 脑血管病变 糖尿病伴血管病变 肺 梗死 深静脉血栓形成 妊娠高血压综合征和肾病综合征等 凝血功能异常的检查 凝血酶原时间 Prothrombin time PT 主要反映外源性凝血是否正常 原理 在抗凝血中 加入足够量的组织凝血活酶 组织因子 TF 和适量的钙离子

12、 满足外源性凝血条件 从加入钙离子到血浆凝固所需的时间即为PT 检测方法 在缺乏血小板的血浆中加入过量的组织因子 兔脑渗出液 后 凝血 酶原转化为凝血酶 导致血浆凝固所需的时间 正常值为12 14秒 PT超过正常对照3秒以上者有临床意义 应用正常血浆的凝血 酶原时间 活动度曲线 对比患者血浆的PT 可以求出活动度 活动度的正常值为 80 100 实验室报告PT有4种方式 秒 活动度 prothrombin time activity percentage PTA 率 prothrombin time ratio PTR 国际标准化比率 international normalized rati

13、o INR 4种形式在临床上应用价值不同 临床意义 PT主要由肝脏合成的凝血因子I 的水平决定 它在肝 病中的作用尤为重要 1 延长 先天性凝血因子缺乏 如凝血酶原 因子 因子 因子 因子 及纤维蛋白原缺乏 获得性凝血因子缺乏 如继发性 原发性纤维蛋白溶解功能亢进 严重肝病等 使用肝素 血循环中存在凝血酶原 因子 因子VII 因子 及纤维蛋白原的抗体 可以造成 凝血酶原时间延长 2 缩短 妇女口服避孕药 血栓栓塞性疾病及高凝状态等 凝血酶原时间 prothrombintime PT 是反映肝脏合成功能 储备功能 病变严重程度及预 后的一个非常重要的指标 2 其它作用 降血脂 使血管内皮释放脂蛋

14、白脂酶 水解 乳糜微粒及VLDL 停药后 反跳 抗炎 抑制炎症介质活性和炎症细胞活动 抗血管内膜增生 抑制血管平滑肌细胞增生 抑制血小板聚集 可能是继发于抑制凝血酶 的结果 临床应用 1 血栓栓塞性疾病 防止血栓形成与扩大 如 深静脉血栓 肺栓塞 脑栓塞以及急性心肌 梗塞 2 弥漫性血管内凝血 DIC 应早期应用 防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发 生继发性出血 3 防治心肌梗死 脑梗死 心血管手术及外周 静脉术后血栓形成 4 体外抗凝 心导管 血液透析等抗凝 不良反应 1 自发性出血 控制剂量 监测凝血时间和部分凝血酶原时间 partial thromboplastin time PTT

15、 注射鱼精蛋白 protamine 强碱性 带正电 1 0 1 5 mg灭活100 U肝素 2 血小板减少症 肝素引起的一过性血小板聚集有关 与免疫 反应有关 PF4 肝素 IgG 停药后约4天可恢复 型轻 为一过性 型严重 可引起动 静脉血栓 3 偶有过敏反应 4 长期应用可致骨质疏松和骨折 5 孕妇应用可致早产及胎儿死亡 肝素引起的血小板减少症 产生抗肝素 PF4复合物的抗体IgG 抗原 抗体复合物结合邻近的血小板 导致血小 板聚集和血栓栓塞 禁忌证 对肝素过敏 有出血倾向 血友病 血小板功能不全和血小板减少症 紫癜 颅内出血 妊娠 先兆流产 产后 严重高血压 细菌性心内膜炎 消化性溃疡

16、肝肾功能不全 活 动性肺结核 内脏肿瘤 外伤及术后 药物相互作用 不能与碱性药物合用 与阿司匹林 非甾体类抗炎药 右旋糖酐 双嘧达莫合用 可增 加出血危险 与肾上腺皮质激素 依他尼酸合用 可致胃肠道出血 与胰岛素或磺酰脲类药物合用 导致低血糖 静脉同时给予肝素和硝酸甘油 可降低肝素活性 与ACEI合用 可能引起高血钾 Heparin origin structure and mechanism of action 鱼精蛋白 低分子量肝素 low molecuIar weight heparin LMWH 糖单位小于18 分子量 6 5 kDa 依诺肝素 enoxaparin 替地肝素 tedelparin 弗希肝素 fraxiparin 洛 吉肝素 logiparin 洛莫肝素 lomoparin 凝血酶间接抑制药 与肝素比较 1 选择性抗凝血因子 a活性 抗血 栓作用与致出血作用分离 其抗凝作用不以监测APTT决定 而 应测定抗Xa活性 2 吸收更均匀 生物利用度高 tl 2 更长 iv可维持12 h 皮下注射 qd即可 3 原型从肾排泄 肾功能衰竭禁用 4 较少与PF4结合 不易引