人工合成抗菌医药

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1、 1 人工合成抗菌药 人工合成抗菌药 喹诺酮类抗菌药 磺胺类抗菌药 其他合成类抗菌药 抗菌增效剂 硝基呋喃类药物 硝基咪唑类药物 喹诺酮类 quinolones 含有4 喹诺酮母核的人工合成抗菌药 喹诺酮类药物分为四代 第一 二代 六 七十年代 萘啶酸和吡 哌酸 仅对革兰阴性菌具有中等抗菌活性 仅用 于泌尿道和肠道感染 第三代 八十年代 诺氟沙星 氧氟沙星 环丙沙星 早期氟喹诺酮类 对革兰阴性菌的综合临床疗效已超过青霉 素族 达到第一 二代头孢菌素的疗效 喹诺酮类 quinolones 喹诺酮类药物分为四代 第三代 九十年代 司帕沙星 左氧氟沙星 格帕沙星 新氟喹诺酮类 抗菌谱扩大 具有较高安

2、全性和较长t1 2 综合临床疗效已达到或超过第三代头孢菌素 第四代 九十年代后 克林沙星 加替沙星 增加了抗厌氧菌活性 对绝大多数致病菌的 综合临床疗效已经达到或超过 内酰胺类抗 生素 喹诺酮类 quinolones 喹诺酮类 quinolones 构效关系 在4 喹诺酮母核的N1 C3 C6 C7 C8引入不 同的基团 形成各具特点的喹诺酮类 增强抗菌活性 C6引入氟 扩大抗菌谱 N1环丙基 支 衣 环丙 司氟 莫西 加替沙星 C7哌嗪环 铜绿 金葡 诺氟 环丙 依诺沙星 提高药物的脂溶性 C7甲基哌嗪环 F 穿透 氧氟 左氧 氟沙星 C7甲基哌嗪环及C8氯或氟 F t1 2 洛美 氟罗 沙

3、星 喹诺酮类 quinolones 构效关系 与金属离子络合而降低口服F C3羧基 C4羰基 易与食物中的Fe2 Ca2 Mg2 Al3 等金 属离子络合影响药物胃肠吸收 但又是DNA 回 旋酶 DNA 喹诺酮三元复合物的必需基团 光敏反应 C8氯或氟 司氟 氟罗 洛美沙星 C8甲氧基 G 光敏 莫西 加替沙星 中枢神经系统毒性 与C7取代基团有关 与茶碱 或NSAID合用时易出现 喹诺酮类 quinolones 体内过程 吸收 口服吸收好 食物一般不影响药物 的口服吸收 但可使达峰时间延迟 与富 含Fe2 Ca2 Mg2 的食物同服可降低药 物的生物利用度 分布 血浆蛋白结合率均较低 组织和

4、 体液中药物分布广泛 肺脏 肾脏 前列 腺组织 尿液 胆汁 粪便 巨噬细胞和 中性粒细胞中的药物浓度均高于血药浓度 但是 脑脊液 骨组织和前列腺液中的 药物浓度低于血药浓度 喹诺酮类 quinolones 消除 药物的消除方式互不相同 培氟 沙星主要由肝脏代谢并通过胆汁排泄 氧氟沙星和洛美沙星主要 80 以上 以 原形经肾脏排出 其他多数药物肝 肾 消除两种方式均同等重要 喹诺酮类 quinolones 抗菌作用 第3代和第4代喹诺酮类属于广谱杀菌药抗 菌谱广 杀菌浓度相当于最低抑菌浓度 MIC 的2 4倍 第一代 抑制部分G 细菌感染 抗菌谱窄 第二代 对G 杆菌有较强的作用 对G 菌也有一

5、定的抗菌活性 喹诺酮类 quinolones 抗菌作用 第三代 抗菌谱广 抗菌作用增强 对G 细菌如铜绿假单胞菌 大肠埃希菌 痢疾志贺菌 伤寒沙门菌 沙雷菌属 产 气荚膜梭菌 流感嗜血杆菌 淋病奈瑟菌 等具有较强的抗菌作用 对G 细菌如金黄色葡萄球菌 肺炎链球菌 化脓溶血性链球菌等均有显著的抗菌作 用 喹诺酮类 quinolones 抗菌作用 第四代抗菌作用更强 保留对多数G 菌和 G 菌的良好抗菌活性 对G 菌的作用进一 步增强 对结核分枝杆菌 军团菌 支原体和衣原 体的杀灭作用进一步增强 特别提高了对厌氧菌如脆弱类杆菌 梭杆 菌属 消化链球菌属和厌氧芽胞梭菌属的 抗菌活性 喹诺酮类 qui

6、nolones 抗菌作用特点 对大多数需氧革兰阴性菌具有相似而良好 的抗菌活性 某些品种对铜绿假单胞菌活 性增强 对革兰阳性需氧菌的作用明显增强 对厌氧菌 分枝杆菌 军团菌及衣原体也 有良好作用 某些品种对具有多重耐药性菌株也有较强 抗菌活性 喹诺酮类 quinolones 抗菌机制 G 喹诺酮类药物作用于DNA回旋酶A亚基 通过抑制其切口和封口功能而阻碍细菌 DNA合成 最终导致细菌死亡 G 喹诺酮类药物作用于拓扑异构酶 通过 抑制该酶 阻碍DNA复制后期姐妹染色体 的分离 喹诺酮类 quinolones 喹诺酮类 quinolones 喹诺酮类 quinolones 抗菌机制 诱导DNA的

7、SOS修复 引起DNA错误复 制 从而造成基因突变 导致细菌死亡 使细菌产生新的肽聚糖水解酶或自溶酶 使糖肽降解而改变了细胞壁肽聚糖成分 最终导致细菌产生溶菌 抗菌后效应 喹诺酮类 quinolones 耐药性及产生机制 gyrA基因突变 引起细菌DNA回旋酶A亚 基变异 降低了DNA回旋酶对喹诺酮类的 亲和力 A亚基的83位氨基酸突变为亮氨酸或色氨 酸后 A亚基局部构象发生变化 形成高 度耐药菌株 喹诺酮类 quinolones 耐药性及产生机制 cfxB和nfxB基因突变 使特异孔道蛋白 喹诺酮类进入菌体的通道 的表达减少 细菌细胞膜通透性下降 致使喹诺酮类 在菌体内蓄积量减少 OmpF比

8、例增大时 膜通透性增高 OmpC比例增大时 膜通道关闭 喹诺酮类 quinolones 耐药性及产生机制 norA基因高表达 其介导的主动泵蛋白表 达增多而将药物泵出菌体 也使喹诺酮类 在菌体内蓄积减少 norA蛋白在胞浆膜上形成特殊的转运通道 具有将喹诺酮类自菌体内泵出的功能 喹诺酮类 quinolones 临床应用 泌尿生殖道感染 环丙沙星 加替沙星和氧氟沙星与 内酰类 同为首选药 用于单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎 或宫颈炎 环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎的首选药 氟喹诺酮类对敏感菌所致的急 慢性前列腺炎 及复杂性前列腺炎均有较好疗效 喹诺酮类 quinolones 临床应用 呼吸道感染 革兰

9、阴性菌和金黄色葡萄球菌所致的肺炎和支 气管感染 支气管炎 左氧氟沙星 莫西沙星或加替沙星与万古霉素 合用 首选用于治疗青霉素高度耐药的肺炎链 球菌感染 氟喹诺酮类可替代大环内酯类用于支原体肺炎 衣原体肺炎 嗜肺军团菌引起的军团病 喹诺酮类 quinolones 临床应用 肠道感染与伤寒 首选用于治疗志贺菌引起的急 慢性菌痢和中 毒性菌痢 可首选用于鼠伤寒沙门菌 猪霍乱沙门菌 肠 炎沙门菌引起的胃肠炎 食物中毒 首选氟喹诺酮类或头孢曲松用于沙门菌引起的 伤寒或副伤寒 可用于旅行性腹泻 喹诺酮类 quinolones 临床应用 其他 骨骼系统感染 包括革兰阴性杆菌骨髓炎和骨 关节感染 皮肤软组织感

10、染 包括革兰阴性杆菌所致五官 科感染和伤口感染 其他 培氟沙星治疗化脓性脑膜炎和由克雷伯 菌属 肠杆菌属 沙雷菌属所致的败血症 喹诺酮类 quinolones 不良反应 胃肠道反应 日服剂量大于800mg时 发生 率高 常见胃部不适 消化不良 恶心 腹 泻等症状 一般不严重 患者可耐受 CNS毒性 轻症者表现失眠 头昏 头痛 重症者出现精神异常 抽搐 惊厥等 不 宜用于有中枢神经系统病史者 尤其是有癫 痫病史的患者 喹诺酮类 quinolones 不良反应 皮肤反应及光敏性皮炎 光敏反应呈剂量 依赖性 光照部位皮肤出现瘙痒性红斑 严重者出现皮肤糜烂 脱落 停药后恢复 对幼年动物可引起软骨组织损

11、害 儿童使 用氟喹诺酮类可出现关节痛和关节水肿 其他 可见肝肾功能损伤 跟腱炎 心脏 毒性与眼毒性等 停药后可恢复 喹诺酮类 quinolones 注意事项 不宜常规用于儿童 孕妇 授乳妇女 不 宜用于有精神病或癫痫病史者 禁用于喹 诺酮类过敏者 避免与抗酸药 含金属离子的药物同服 必须合用时 应间隔2 4h服用 喹诺酮类与茶碱类 非甾体抗炎药同用时 可能加重喹诺酮类的中枢神经系统毒性 应慎用或避免合用 喹诺酮类 quinolones 吡哌酸 pipemidic acid 非氟喹诺酮类药物 血浆蛋白结合率较高 血中游离药物浓度 较低而不足以有效治疗全身感染 治疗泌尿道感染 对单纯性泌尿道感染的

12、 效果显著 对复杂性泌尿道感染疗效差 也可用于治疗肠道感染 喹诺酮类 quinolones 诺氟沙星 norfloxacin 氟哌酸 第一个氟喹诺酮类药物 主要用于肠道和泌尿生殖道敏感菌的感染 效果良好 环丙沙星 ciprofloxacin 环丙氟哌酸 对革兰阴性杆菌的体外抗菌活性 主要治疗敏感菌引起的泌尿道 胃肠道 呼吸道 骨关节 腹腔及皮肤软组织等感 染 喹诺酮类 quinolones 氧氟沙星 ofloxacin 泰利必妥 脑脊液中浓度高 尿中排出量居各种氟喹 诺酮类之首 主要用于敏感菌所致的泌尿道感染 呼吸 道感染 胆道感染 皮肤软组织感染 耳 鼻喉感染及眼睛感染 对结核杆菌有较好的抗

13、菌活性 对已耐链 霉素 异烟肼 PAS结核杆菌仍有效 也 用作治疗结核病的二线药物 喹诺酮类 quinolones 左氧氟沙星 levofloxacin 可乐必妥 革兰阳性和革兰阴性致病菌极强的抗菌活 性 支原体 衣原体及军团菌也有较强的杀灭 作用 氟罗沙星 fleroxacin 多氟沙星 主要用于治疗敏感菌所致的呼吸系统 泌 尿生殖系统 胃肠道及皮肤软组织感染 喹诺酮类 quinolones 洛美沙星 lomefloxacin 罗氟沙星 二氟喹诺酮类口服抗菌药 对繁殖期细菌和蛋白质合成抑制期细菌均 显示迅速杀菌作用 并具有明显的PAE 主要用于治疗敏感菌引起的呼吸道 泌尿 道 消化道 皮肤

14、软组织和骨组织感染 并获良好疗效 磺胺类 sulfonamides 体内过程 吸收 用于全身性感染的磺胺类 口服后迅速由 小肠上段吸收 用于肠道感染的药物很少吸收 主要在小 肠下段及结肠内形成较高浓度 必须在肠 腔内水解使对位氨基游离后才能发挥抗菌 作用 磺胺类 sulfonamides 体内过程 分布 长效磺胺类血浆蛋白结合率高 磺胺嘧啶的血浆蛋白结合率低 易于通过 血脑屏障 进入脑脊液 治疗流行性脑脊 髓膜炎 体内过程 生物转化 肝脏代谢为无抗菌活性的乙酰化代谢产物 与葡糖醛酸结合 结合后药物的溶解度 增大 有利于药物从肾脏排泄 磺胺类 sulfonamides 体内过程 消除 肾脏以原形

15、药 乙酰化代谢产物 葡糖醛 酸结合物三种形式排泄 脂溶性高的磺胺类易在肾小管重吸收 药 物的作用时间长 蛋白结合率高的磺胺类不易从肾小球滤过 排泄速度慢 作用时间长 磺胺类及其乙酰化物在碱性尿中溶解度高 在酸性尿液中易结晶析出 结晶物可造 成肾损害 乙酰化代谢产物的溶解度低于 原形药物 更易结晶析出 磺胺类 sulfonamides 抗菌作用与机制 细菌叶酸的合成 利用对氨苯甲酸 PABA 和二氢蝶啶在二氢 蝶酸合酶催化下合成二氢叶酸 再经二氢 叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸及活化型 四氢叶酸 后者是一碳单位转移酶的辅酶 参与嘌呤和嘧啶的合成 磺胺类 sulfonamides 磺胺类 sulfo

16、namides 抗菌作用与机制 磺胺类药物与PABA的结构相似 可与 PABA竞争二氢蝶酸合成酶 因而阻止了 细菌二氢叶酸的合成 进而抑制了细菌的 生长繁殖 人类则不能合成而必须从食物中得到叶酸 因此磺胺类药物不影响人体细胞的叶酸 代谢 磺胺类 sulfonamides 耐药性 细菌二氢叶酸合成酶经突变或质粒转移导 致对磺胺类亲和力降低 因而不能有效地 与PABA竞争 某些抗药菌株对磺胺类通透性降低 磺胺类对二氢蝶酸合成酶的抑制作用 被 微生物通过选择或突变而增加的天然底物 PABA所抵消 磺胺类 sulfonamides 不良反应 泌尿系统损害 结晶尿 血尿 疼痛和尿 闭等 增加饮水量并同服等量碳酸氢钠以 碱化尿液 服药超过一周的患者 应定期 检查尿液 过敏反应 局部用药或服用长效制剂易发 生 药热和皮疹 偶见多形性红斑和剥脱 性皮炎 可致死亡 磺胺类 sulfonamides 不良反应 血液系统反应 长期使用可抑制骨髓造血 功能 导致白细胞减少症 血小板减少症 甚至再障 黄疸 在新生儿 早产儿 磺胺类与胆红 素竞争结合血浆白蛋白 造成血中游离胆 红素浓度增加而出现黄疸 并可进入中枢