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1、口服降糖药口服降糖药 38 673 678 Date26 Date27 早期分泌 OGTT中NGT者血清胰岛素30分 钟达峰值 此反映胰岛素早期分泌 Date28 Date29 Polonsky KS et al N Engl J Med 1988 2型糖尿病患者 n 16 800 6am 时 间 10am2pm6pm10pm2am6am 700 600 500 400 300 200 100 健康对照者 n 14 胰 岛 素 分 泌 速 率 pmol min 2型糖尿病人的胰岛素分泌模式 Date30 瑞格列奈的化学结构瑞格列奈的化学结构 化 学 名 称 S 2 乙 氧 基 4 2 3 甲
2、基 1 2 1 吡 啶 基 苯 基 丁 烷 基 胺 基 2 氧 乙 基 苯 甲 酸 CH2 CH3 CH3 CH2 CH H CH2 OH CH3 C O O O NH N C C Date31 去极化 Ca K K K K 关闭 ATP ADP 瑞格列奈瑞格列奈结合位点 Ca 磺脲类降糖药物结合位点 瑞格列奈瑞格列奈 的结合位点的结合位点 磺脲类降糖药物 Fuhlendorff Diabetes 1998 47 Date32 磺酰脲与瑞格列奈在化学结构及与SUR结合上的区别 1 第1代SU 甲苯磺丁脲 Tolbutamide 第2代SU 格列本脲 Glibenclamide 格列美脲 Gli
3、mepiride Date33 格列本脲与瑞格列奈结构的比较 格列本脲 Glibenclamide Meglitinide 瑞格列奈 Repaglinide Date34 磺脲类受体 Date35 磺脲受体 那格列奈 瑞格列奈 36 kD 磺脲类药物受体磺脲类药物受体 去极化 ATP 格列美脲 65 kD 格列本脲 140 kD Kir 6 2 Date36 瑞格列奈药代动力学 服 药 后 时 间 分 钟 0100200 瑞 格 列 奈 浓 度 mg l 25 20 15 10 5 0 300400 Date37 Diabetes Intervention Study DIS 1139名患者
4、平均追踪11年 q 餐后高血糖是引起心肌梗塞发生的危险因素 q 餐后高血糖使心血管并发症死亡率升高 q 空腹血糖水平与心肌梗塞发病率及死亡率无 显著的统计学相关关系 Hanefeld M et al Diabetologia 1996 控制餐后高血糖的重要性控制餐后高血糖的重要性 控制餐后高血糖的重要性控制餐后高血糖的重要性 qUKPDS证实 长期有效控制餐后高血糖 能显著 降低糖尿病并发症 特别是心血管疾病的危险性 q专家指出 流行病学及机理学研究表明 餐后代 谢紊乱将导致心血管病变的发生 纠正餐后代谢 紊乱 将是预防及治疗糖尿病引起心血管病变策 略的重要部分 P J Lefebvre A
5、J Scheen The Postprandial State Risk of Cardiovascular Disease Diabetic Medicine 15 supplement 4 S63 S68 Date39 瑞格列奈 有效降低餐后高血糖 Goldberg 1998 Diabetes Care 21 q 瑞格列奈 降低餐后血糖5 7mmol q 瑞格列奈 降低空腹血糖4 1mmol l q 瑞格列奈 降低 HbA1c 1 8 Date40 瑞格列奈的不良反应瑞格列奈的不良反应 瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖 通过给碳水化合物较容易纠正 Date41 瑞格列奈无肾脏蓄积作用 92
6、 92 经粪胆途径排出 无肾脏蓄积作用 欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯 一可以在 肾功能不全 的2型糖尿病患者 中安全使用口服降糖药药 Date42 Meta analysis based on 4 one year comparative double blind studies 0 瑞格列奈 vs 磺 脲 类 p 0 03 0 5 1 1 5 2 2 5 3 3 5 4 瑞 格 列 奈 格 列 苯 脲 格 列 齐 特 格 列 吡 嗪 磺 脲类 联 合用 药 发 生 低 血 糖 的 比 率 瑞格列奈与磺脲类药物瑞格列奈与磺脲类药物 发生低血糖相对危险性的比较发生低血糖相对危险性的比较
7、 Date43 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂 诺和龙 诺诺和龙龙 瑞格列奈 为为苯甲酸衍生物 与磺脲类脲类 在 细细胞膜上的结结合位点不同 不直接刺激 细细 胞的胰岛岛素胞泌作用 不进进入 细细胞 不抑制细细胞的生物 合成 促进进胰岛岛素分泌作用具有葡萄糖依赖赖性 起效时间时间 0 5小时时 达峰时间时间 与半衰期均为为1小时时 重塑胰岛岛素生理分泌模式 为为 细细胞 减负负 型的胰岛岛素 促分泌剂剂 可望缓缓解 细细胞功能衰竭 降糖作用 尤其是降低餐后高血糖作用显显著 Date44 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂 续 诺和龙 为餐时血糖调节剂 餐前15分钟服药 餐时释放胰岛素 不进餐 不服药 漏餐 误
8、餐无低血糖顾虑 可提供灵活的 生活方式 低血糖发生率低 不引起严重低血糖 不引起体重增加 可用于肥胖病人 无肝毒性 仅8 经肾脏排泄 可用于肾功能不全者 可与除磺酰脲以外的任何口服糖尿病治疗药物及胰岛素联 合应用 Date45 瑞格列奈 作用机制类似磺脲类降糖药物 胰岛素促分泌剂 促进胰岛素第一时相的分泌 作用快 持续时间短 低血糖发生少 经肾排泄8 92 经粪便 单独或与双胍类 葡萄糖苷酶抑制联合 Date46 胰岛素促泌剂 格列苯脲 长效 格列齐特 微血管保护 格列吡嗪 刺激一相分泌 格列喹酮 不经肾脏代谢 格列美脲 胰岛素增敏 瑞格列奈 一相分泌 那格列奈 一相分泌 Date47 潜在问
9、题 过度刺激B细胞 加速凋亡 心肌缺血预适应 胰岛素的质量 Date48 瑞格列奈 那格列奈和格列本脲对培养的人胰岛 细胞凋亡的影响 Date49 口服降糖药口服降糖药 3 Suppl 1 S11 S19 Date71 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗的定义 胰岛素介导糖代谢的能力下降 胰岛素抵抗的个体分泌更多的胰岛素才能把血糖 降低到和正常个体相同的水平 个体的胰岛素抵抗的测定 胰岛素和血糖连续测定 的评估 Date72 如何测定胰岛素抵抗 正糖 高胰岛素钳夹实验 连续多点静脉糖耐量测定 HOMA IR 口服葡萄糖耐量实验的各种数学修改公式 Date73 Homeostasis Optimal Mod
10、el Assessment for Insulin Action HOMAIR insulin U ml x glucose mmol L Insulin resistance 22 5 Date74 胰岛素敏感性和空腹血浆胰岛素的关系 Kahn SE et al Diabetes 1993 35 28 21 14 7 0 Fasting Plasma Insulin U mL Insulin Sensitivity Index SI 10 5 min 1 U mL 03691215 Male Female 95th percentile 50th percentile 5th percent
11、ile NORMAL SENSITIVITY Hyperinsulinemia Date75 正糖 高胰岛素钳夹实验 分钟 血浆葡萄糖 mmol L 血浆胰岛素 U mL 0306090120 糖输注率 Mg kg min 胰岛素作用 稳态时葡萄糖的输注率 Date76 高胰岛素正葡萄糖钳夹试验 目的 检测胰岛素敏感性 方法 输入一定浓度胰岛素 同时输入葡萄糖 以维持血糖在正常范围 测定指标 葡萄糖输注率 GIR Date77 Date78 TZD的代谢与排泄 Rosiglitazone Package Insert Troglitazone Package Insert 两者均能被广泛的代谢
12、 85 23 经粪便排泄 64 3 经尿液排泄 曲格列酮 罗格列酮 Date79 TZD的常用剂量 药物常用剂量 罗格列酮每天4 8 mg 每天1 2次 Rosiglitazone package insert 处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用 Date80 噻唑烷二酮类 药物的副作用 头痛 乏力 腹泻 使用曲格列酮患者可有肝损害 甚至致命 与磺脲类及胰岛素合用 可出现低血糖 部分患者的体重增加 可加重水肿 可引起贫血和红细胞减少 Date81 噻唑烷二酮类临床使用中应注意的安全性问题 肝脏损害 贫血 水肿 低血糖 心衰 与其他药物 体重增加 间相互作用 Date82 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮
13、 作用 PPAR 激动剂 增加机体对胰岛素的敏感性 副作用 Troglitazone肝损害 体重增加 水肿 贫血 优点 不产生低血糖 可与各类抗糖尿病药合用 Date83 其它药物 金芪降糖片 消渴丸 Date84 口服降糖药的类别及动力学资料 Date85 复习 阿卡波糖作用机制是什么 拜唐苹最大的副作用是 双胍类药物应用范围 双胍类降糖药的副作用包括 糖苷酶抑制剂的特点是 测定胰岛素抵抗的金标准是 噻唑烷二酮类药物的副作用包括 Date86 复习 瑞格列奈正确的说法是 A 促进胰岛素第一时相的分泌 B 作用快 持续时间短 低血糖发生少 C 经肾排泄8 92 经粪便 D 可单独或与双胍类 葡
14、萄糖苷酶抑制剂联合应用 有关餐后高血糖正确的是 A 餐后高血糖是引起心肌梗塞发生的危险因素 B 餐后高血糖使心血管并发症死亡率升高 C 长期有效控制餐后高血糖 能显著降低糖尿病并发症 特 别是心血管疾病的危险性 D 瑞格列奈能有效地降低餐后高血糖 Date87 2型糖尿病的联合用药 2 2型糖尿病的药物治疗型糖尿病的药物治疗 Date88 餐后高血糖加速餐后高血糖加速 细胞功能衰竭细胞功能衰竭 Adapted from UKPDS 16 Diabetes 1995 44 1249 1258 细胞功能 诊断后年数 UKPDS UKPDS 细胞功能单药治疗6年随访 细胞功能 细胞功能 HOMA评定
15、为正常人的 饮食疗法 n 376 磺酰脲 n 510 二甲双胍 n 154 0 1 2 3 4 5 6 年 0 1 2 3 4 5 6 年 Date90 胰岛素抵抗 肝糖生成 内源性胰岛素 餐后血糖 空腹血糖 内源性胰岛素 IGT 微血管并发症 大血管并发症 4 7 年 诊断糖尿病 Clinical Diabetes Volume 18 Number 2 2000 显性糖尿病 Date91 UKPDS 2型糖尿病单一药物疗效 单用格列苯脲 氯磺丙脲 胰岛素 二甲双胍 肥胖 HbA1c控制在8 以下病例 3年 半数 6年 35 38 9年 16 21 结论 单一药物治疗效差 逐年减退 早期联合治
16、疗对 强化血糖控制 延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要 Date92 UKPDS 2型糖尿病治疗的经验 UKPDS 单一药物长程治疗的效果 磺酰脲类 胰岛素 二甲双胍类 第1年效果最佳 FPG HbA1c下降显著 以后FPG HbA1c逐年回升 至第6年回复到开始治疗前水平 第6年 22 二甲双胍组患者和33 磺酰脲类组患者换用胰 岛素 Date93 口服药物的联合应用 联合治疗提出的基础 单一药物治疗疗效逐年减退 长期效果差 联合治疗的目的 改善糖代谢 长期良好的血糖控制 保护 细胞功能 延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗 延缓 减少并发症的发生和死亡 Date94 2型糖尿病联合疗法的原则 掌握指征 单一药物不能满意控制血糖 联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物 发扬不同类型药物的优点 减轻不同类型药物的不足之处 提高药物疗效 加强药物安全性 一般联合应用2种药物 必要时可用3种药物 考虑费用 效果因素 Date95 口服药物的联合应用 胰岛素促分泌剂 双胍类 磺酰脲类 非磺酰脲类 噻唑烷二酮类 糖苷酶抑制剂 中药 Date96 二种药物联合应用的可能选择 磺酰脲类 瑞格列奈 二甲双胍 噻唑烷二
