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1、单击此处编辑母版标 题样式 单击此处编辑母版副标题样式 1 高血压药物治疗的合理应用 脑卒中病人脑卒中病人 q全球有1 7的人不是死于自然衰老或疾病 而是死于不合理用药 此外 在患者中 约1 3的人是死于不合理用药 q现在UMC 瑞典乌普萨那不良反应监测中心 每季度收到2000个药品的不良反应报告 WHO 公告 英国最近报告 在过去十年里 由于ADR 而致死的人数 由1990年的210例增至2000 年的1100多例 即增加了5倍多 初步统计 在住院患者中 11 的人曾有一次不良反应 事件 为此平均延长住院8 5天 每年因ADR 而多花费11亿英镑 15亿美元 B M J 2002 324 6
2、 来自英国的报告 合理用药基本要素 安 全 性 有 效 性 适 当 性 经 济 性 高血压合理用药研究基本内容 q一般人群及特殊人群 q药物的选择 q降压药物的联合应用 q个体化治疗 q影响药物作用的因素 q药物的相互作用 q药物的安全性评价 高血压患者临床评价 q评价血压水平 q排除或诊断继发性病因 q评价靶器官损害及其严重程度 q评价其它心血管危险因素和影响预 后与治疗的临床病症 SBP 130 139或 DBP 85 89mmHg SBP 140 179 或 DBP 90 109mmHg SBP 180 或 DBP 110mmHg 低 危 中 危 低 危 中 危 高 危 极高危 不需治疗
3、 密切监测 BP 140 90 BP 140 90 药物治疗 继续监测 SBP 140 159 DBP 90 99 考虑药物治疗 高正常血压III级高血压 I II级高血压 何时开始药物治疗 2003 ESC ESH2003 ESC ESH 立即药物治疗 BP 140 90 继续监测 q有效指标的认识 血压 靶器官的保护 并发症发生率及死亡率 生活质量改善 q有效性研究策略 药效动力学 量效关系 治疗目标 q目标血压本应尽可能达到理想水平 现在所以 放宽 140 90mmHg 仅是目前的最低要求 q有糖尿病或肾病的高血压患者 其血压应 130 80 mm Hg q老年高血压患者目标血压为150
4、 90mmHg以下 主要是根据已有的临床试验目标值 同时考虑到 老年高血压患者收缩压的控制难度相对较大及 自身特点 中国高血压防治指南2005 抗高血压药作用部位及机制 中枢性降压药 受体阻断药 减少交感神经放电活动 减少心排出量 降低 外周阻力 去甲肾上腺素能神经末梢 阻滞药 受体阻断药 减慢心率和减弱收缩力 减少心排出量 受体阻断药 钙拮抗药 血管扩张药 RAS抑制药 钾通道开放药 舒张血管平滑肌 降低外周阻力 利尿药 RAS抑制药 受体阻断药 降低血容量 减少心排出量 药物治疗 q常用降压药物的种类 利尿剂 受体阻滞剂 血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 血 管紧张素 受体拮抗剂 ARB
5、钙拮抗剂 CCB a 受体阻滞剂以及复方制剂 q药物治疗原则 1 初始小剂量 效果不满意再逐步增加剂量 2 使用有持续24小时作用的只需一天一次的长效 制剂 3 联合用药 2级以上高血压常需联合降压治疗 理想抗高血压药物的条件 l 科学的理论基础及选择性的作用机理 l 简单的药代动力学 l 持续的降压效果 l 突出的安全性和耐受性 l 优于目前其他降压药物治疗 l 易于特殊人群的使用 l 降压外的其他有利作用 英国高血压学会 BHS 建议联合应用降压药物 青年 如0 05 among groups ALLHAT研究中药物使用和血压控制 Cushman et al Cushman et al J
6、 Clin HypertensJ Clin Hypertens 2002 4 393 404 2002 4 393 404 基线基线6 6个月个月1 1 年年3 3 年年5 5 年年 1 1 种药物种药物2 2种种 3 3种种 控制 140 90 mm Hg 患者患者 导致降压疗效个体差异的影响因素 年龄年龄 体体重重 性性别别 身高身高 遗传遗传 基 基因因型型 环环境境因素因素 妊娠妊娠 并并发发症症 病病程程 临床医师一直梦想有一种方法能够预测患者属何种 反应人群 以便为患者选择有效药物和剂量 经验治疗经验治疗 阶梯治疗阶梯治疗 循证医学循证医学 个体化治疗个体化治疗 属于群体治疗 不属
7、于群体治疗 不 能指导个体用药能指导个体用药 获得性因素对降压疗效个体差异的影响 年龄增长年龄增长 饮酒饮酒 肥胖肥胖 心理性格心理性格 并并发发症症 吸烟吸烟 高盐摄入高盐摄入 破坏内皮介导的破坏内皮介导的 血管舒张机制血管舒张机制 系统退行性变系统退行性变 神经内分泌紊乱神经内分泌紊乱 代谢紊乱代谢紊乱 睡眠呼吸暂停睡眠呼吸暂停 提高交感活性提高交感活性 促进排钠激素分泌促进排钠激素分泌 皮质激素上升皮质激素上升 影响影响RAASRAAS系统系统 血流动力学血流动力学 神经内分泌神经内分泌 器官功能下降器官功能下降 降降 压压 疗疗 效效 降压疗效多因素分析 自变变量回归归系数标标化回归归
8、 系数 P OR CYP2D6 10 1 085 0 5000 0000 338 Gly389Arg 1 500 0 4440 0000 233 基线线SBP0 6570 2140 0141 928 剂剂量0 7370 2110 0272 089 基线线DBP0 4990 1810 0271 647 吸烟 0 733 0 1720 0360 480 体重指数 0 474 0 1670 0450 632 腰臀比 0 530 0 1450 0790 588 注注 LogisticP 2 553LogisticP 2 553 0 474 0 474 体重指数 体重指数 0 530 0 530 腰臀比
9、 腰臀比 0 733 0 733 吸烟 吸烟 1 085 CYP2D6 101 085 CYP2D6 10 1 500 Gly389Arg1 500 Gly389Arg 0 657 0 657 基线基线SBPSBP 0 499 0 499 基线基线DBPDBP 0 737 0 737 剂量剂量 传统诊断导向治疗 诊断 常规剂量 安全 有效无效 毒性 调整剂量 改药 安全 有效 基因导向性量体裁衣治疗 诊断 依基因型选药 确定剂量 安全 有效 确定基因型 1肾上腺素受体基因多态性的指导作用 基因型相应应基因型诊诊断 用药药建议议 药药物名称平均剂剂量 mg 推荐剂剂量 Arg389纯纯合子亲亲和
10、力正常美托洛尔25mg 次 2次 日100 阿替洛尔50mg 次 1日 次100 比索洛尔5mg 次 1日 次 100 Arg389 Gly389杂杂 合子 亲亲和力下降美托洛尔25mg 次 2次 日150 阿替洛尔50mg 次 1日 次150 比索洛尔5mg 次 1日 次 150 Gly389纯纯合子无亲亲和力美托洛尔25mg 次 2次 日建议议改用其他药药物 阿替洛尔50mg 次 1日 次建议议改用其他药药物 比索洛尔5mg 次 1日 次建议议改用其他药药物 药物代谢酶 CYP2D6基因多态性对降压药物的影响 基因型表型相应应代 谢谢酶活 性 用药药建议议 药药物名称平均剂剂量 mg 推荐
11、剂剂量 CYP2D6 1 1EM活性 正常 美托洛尔25mg 次 2次 日140 普罗罗帕酮酮100mg 次 3次 日130 曲匹西隆10mg 日130 卡维维地洛25mg 次 1次 日110 氟卡尼200110 CYP2D6 1 10IM活性 下降 美托洛尔25mg 次 2次 日60 普罗罗帕酮酮100mg 次 3次 日 80 曲匹西隆 1080 卡维维地洛25mg 次 1次 日100 氟卡尼 20090 CYP2D6 10 10PM无正常 活性 美托洛尔25mg 次 2次 日30 普罗罗帕酮酮100mg 次 3次 日 40 曲匹西隆 1030 卡维维地洛25mg 次 1次 日80 氟卡尼2
12、0080 影响药物作用的因素 药物方面的因素 机体方面的因素 遗传决定了多少性状 q遗传可以决定身高 体重 q同样 遗传也决定了 药物反应的个体差异 体内药物浓度差异体内药物浓度差异 药物效应差异 代谢酶功能差异 受体功能差异 临床疗效差异 不良反应差异 基因 多态性 酶蛋白差异 受体蛋白差异 CYP2D6基因多态性与美托洛尔疗效 median maximum plasma concentrations microg L exercise heart rate reduction beat min 最大血药浓度运动心率下降幅度 PMPMUMUMPMPMEMEMUMUM Kirchheiner
13、J Heesch C Bauer S et al Clin Pharmacol Ther 2004 Oct 76 4 302 12 EMEM P 0 01 among groups P 0 01 among groups n 12n 12 n 13n 13 n 4n 4 N 29N 29 受体基因多态性与美托洛尔降压疗效 Arg389Arg Gly389Arg Gly389Gly Arg389Arg Arg389Arg Gly389Arg Gly389Arg Gly389Gly Gly389Gly 收缩压收缩压舒张压舒张压平均动脉压平均动脉压 Liu J Liu ZQ Yu BN et al
14、Clin Pharmacol Ther 2006 Jul 80 1 23 32 P 0 001 among groups n 33n 33 n 19n 19 n 9n 9 N 61N 61 年龄与氨氯地平降压疗效 Zhao XE Ye TP Clinical Medcine 2006 26 6 71 50 50岁岁51 5951 59岁岁 6060岁岁 三个年龄组总有效率比较 三个年龄组总有效率比较 P 0 05P0 05P 0 05 P 0 05P 0 05 n 1139n 1139 n 4530n 4530 吸烟与普萘洛尔降压疗效 7 97 9 10 710 7 收缩压收缩压 8 78 7
15、 10 010 0 smokerssmokers nonsmokersnonsmokerssmokerssmokersnonsmokersnonsmokers Materson BJ Reda D Freis ED Arch Intern Med 1988 148 10 2116 9 舒张压舒张压 吸烟组与非吸烟组比较 均吸烟组与非吸烟组比较 均P 0 05P 0 05 饮酒与ACEI降压疗效 Nonalcohol Nonalcohol AlcoholAlcohol 50ml d 50ml d 50ml d Nonalcohol Nonalcohol AlcoholAlcohol 50ml d
16、 50ml d 50ml d Reduction in systolic BP mmHg Reduction in Diastolic BP mmHg 收缩压收缩压 舒张压舒张压 Peng SJ Jin YT Li D et al Wei Sheng Yan Jiu 2005 Nov 34 6 698 700 饮酒二组与非饮酒组比较 饮酒二组与非饮酒组比较 均均P 0 05P 0 05 饮酒二组与非饮酒组比较 饮酒二组与非饮酒组比较 均均P 0 05P 0 05 盐摄入对ACEI降压疗效的影响 龙菊华 周秋红 中国现代医学杂志 2006 16 10 1540 1541 Reduction in BP mmHg Reduction in BP mmHg 收缩压收缩压舒张压舒张压 收缩压收缩压舒张压舒张压 盐敏感性者盐敏感性者 非盐敏感性者非盐敏感性者 高盐高盐 饮食饮食 低盐低盐 饮食饮食 高盐高盐 饮食饮食 低盐低盐 饮食饮食 高盐高盐 饮食饮食 高盐高盐 饮食饮食 低盐低盐 饮食饮食 低盐低盐 饮食饮食 高盐组与低盐组比较 高盐组与低盐组比较 P 0 05P0 05P 0 05 降压
