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1、环孢素在肾病综合征中的应用 内 容 n 肾病综合征 nephrotic syndrome NS 概述 特点及分类 发病机制 流行病学 预后 n 环孢素在NS中的应用 机制探讨 微小病变肾病 MCD 局灶节段肾小球硬化 FSGS 膜性肾病 MN 新山地明 使用方法 NS的特点及分类 n 肾病综合征 Nephrotic Syndrome NS 是以大量蛋白尿 尿蛋白 3 5g d 低 蛋白血症 血浆白蛋白 30g L 水肿 高脂血症为临床表现的一组综合征 n NS可以是原发性的 是肾脏的某种特定疾病 也可以是继发性的 是某种全 身性疾病在肾脏上的表现 无论是原发性还是继发性NS 均表现有肾小球损
2、伤特点 发病原因如下 NS的发病机制 n生理状态下肾小球毛细血管壁有效地 限制血中蛋白质等大分子进入肾小囊 此滤过屏障包括分子及电荷屏障 病理情况下 此屏障发生改变从而导 致肾小球性蛋白尿的产生3 1 Haraldsson B et al Physiol Rev 2008 88 451 87 2 何文兵 刘光陵 中国全科医学 2010 13 30 3461 3 3 张敬京 杨霁云 中华儿科杂志 2004 42 10 753 5 肾小球基底膜 尿液 足细胞 血液 肾小球屏障示意图1 有孔内皮细胞 内皮细胞表层 肾小球滤过率 125ml min 白蛋白 4mg L 血浆流率 700ml min 白
3、蛋白 40g L n NS的致病因素涉及免疫 环境 遗传等 其中免疫因素是主要的致 病因素 包括体液免疫机制 细胞 免疫机制和肾脏固有细胞参与的免 疫机制2 NS的流行病学特点 Clinical Nephrology eds R Johnson Keddis MT et al Hospital Physician 2007 不同年龄段 各类型NS在总体NS患者群的比例 亚亚洲成人原发发性NS常见见病理类类型 厚生労働省難治性疾患克服研究事業進行性腎障害 関 調査研究班 日腎会誌 2011 53 2 78 122 1 197例 原发性NS患者肾活检病理类型分析 24 8 27 1 7 6 9 3
4、 6 1 2 3 22 8 膜性肾病 MN 膜增殖性肾小球肾炎 型 型 系膜增生性肾小球 肾炎 局灶节段性硬化性肾炎 FSGS 微小病变肾病 MCD 新月体性肾炎 急进性肾小球肾炎 毛细血管内增生性肾小球肾炎 肾小球硬化性肾炎 及其他类型 NS发病的种族 性别和年龄特点 1 2 张艳玲 段惠军 临床荟萃 2000 15 23 1104 F003 3 Jennette JC et al National Kidney Foundation Primer on Kidney Diseases 2009 n 美洲印第安人 西班牙裔 非裔美国人NS发病率高于白人1 n FSGS在非裔美国儿童中所占比例
5、高于白人儿童1 n NS的发生在男性居多 MCD儿童患者男女比例约为2 1 成人男女差别不明 显 MN儿童发病男女比例为1 5 1 成人男女比例接近2 而狼疮性肾炎多发 生于女性1 年龄 其他疾病 淀粉样变性 膜增殖性肾小球肾炎 膜性肾病 MN 局灶节段性肾小球硬化 FSGS 微小病变肾病 MCD 其他增殖性肾小球肾炎 糖尿病 通常未经活检证实 蛋白尿 3g d的患者所占百分比 3 NS的预后 MCD 以自行缓解和反复复发为特点 应用糖皮质激素及时控制蛋白尿 应用抗生 素控制感染 10年生存率可达95 2 FSGS 5年生存率为70 10年为40 儿童病例5年有21 进展为肾衰竭 23 有 肾
6、小球滤过功能受损 31 肾功能正常 11 临床完全缓解2 MN 缓慢发展 预后相对较好 未经治疗的成人自然缓解率为20 30 10年生存率 约为80 2 1 2 张艳玲 段惠军 临床荟萃 2000 15 23 1104 F003 n 抗生素出现以前 感染是影响NS患者病死率的一个主要因素1 n 对NS及其并发症的治疗已经大大降低了患病率和病死率 目前NS患者的预后 主要取决于导致NS的原因2 内 容 n 肾病综合征 NS 概述 特点及分类 发病机制 流行病学 预后 n 环孢素在NS中的应用 机制探讨 微小病变肾病 MCD 局灶节段肾小球硬化 FSGS 膜性肾病 MN 新山地明 使用方法 CsA
7、治疗NS具有双重作用机制 n 双重作用机制 免疫机制 选择性 可逆 性地抑制IL 2和T淋巴细胞活 化 T细胞介导的免疫反应是 NS发生机制之一 非免疫机制 可能通过影 响肾小球的通透性而减少蛋 白尿 包括对孔径选择性 电荷选择性及肾小球滤过率 的影响 Cattran DC et al Kidney International 2007 72 1429 47 Canaud G et al Transplantation Reviews 2010 24 121 8 CsA T细胞 足细胞 免疫机制 非免疫机制 B细胞 循环因子 机制探讨 足细胞在肾小球疾病中的地位 D Agati VD Kidn
8、ey Int 2008 73 4 399 406 n 足细胞结构和功能的完整是 维持肾小球滤过屏障正常功 能的重要条件 n 足细胞主要的骨架蛋白 P cadherin Nephrin Podocin Synaptopodin actin 4等 足细胞损伤 结构完整结构消失 可逆 持续损伤 二次打击 不可逆性足细胞应激 足细胞剥离或凋亡 肾小球硬化 滤过膜 窗孔 机制探讨 CsA对足细胞骨架蛋白的稳定作用 Faul C et al Nat Med 2008 14 931 8 n CsA通过抑制足细胞骨架调节蛋白synaptopodin去磷酸化 减少其降解 而稳定足细胞骨架 减轻足细胞损伤 Syn
9、aptopodinSynaptopodin P CsA Syna pto podin 肾小球滤过膜完整蛋白尿 CaN 14 3 3 14 3 3 Cathepsin 机制探讨 KDIGO原发性肾小球肾炎的治疗初步意见 改善全球肾脏病预后组织 www kdigo org 通过促进和协调世 界范围内的大合作 整合已有的相关 工作 制定出适用于慢性肾脏病人的 临床实践指南 并在世界不同地区加 以推广 达到改善全球肾脏疾病患者 医疗水准和预后的目的 王伟铭 中国医学前沿杂志 电子版 2011 3 2 18 21 成人微小病变肾病 n 反复复发 激素依赖MCD 建议口服CTX 2C 对于使用CTX后复发
10、患者或育龄期患者 建议使用CNI类药物 CsA 3 5mg kg d 2C 建议不能耐受激素 CTX和CNI类药物者使用MMF 2D n 激素抵抗MCD 对患者进行再评估 是否有其他引起NS的原因 未分级 考虑进行重复肾活检 n 对于初治的NS患者 推荐采用激素治疗 1C n 建议对大剂量激素有使用禁忌或不耐受者口服CTX或CNI类药物 2D CsA在MCD中的应用 王伟铭 中国医学前沿杂志 电子版 2011 3 2 18 21 CsA单药或联合激素对MCD完全缓解率达75 以上 前瞻性研究 36例入选患者中包括26例新诊断患者 10例复发患者 Matsulnoto H et al Inter
11、n Med 2004 43 668 73 CsA剂量为2 3mg kg d 血药浓度维持在150ng ml以下 治疗12个月 每2个月减量25mg直至停药 平均观察43个月后 CsA单药组42 患者无需进行药物治疗 CsA联合激素组66 7 患者无需进行药物治疗 0 20 40 60 80 完全缓解率 75 100 100 CsA单药 n 12CsA 激素 n 12激素 n 12 92 CsA在MCD中的应用 基线复发6例基线复发2例基线复发2例 CsA联合激素更快更有效缓解复发型MCD 前瞻性 随机 平行 开放性研究 52例使用激素治疗后首次复发的成年MCD患者疗效结果 Aya Eguchi
12、 et al Nephrol Dial Transplant 2010 25 124 9 CsA在MCD中的应用 CsA 泼尼松组 CsA C2为600 800ng ml 平均剂量1 8 0 4mg kg d 泼尼松起始剂量0 8mg kg d 泼尼松单药组 起始剂量1 0mg kg d 每4周减量10mg直至剂量减至10mg 泼尼松 n 26CsA 泼尼松 n 26 2周 患者完全缓解率 76 9 42 3 0 20 40 60 80 100p 0 05 13 1 20 5 0 5 10 15 20 25 至完全缓解的时间 天 0 5 1 8 0 1 2 2周 24小时尿蛋白 g d p 0
13、 02 p 0 006 CsA联合激素对儿童激素抵抗性MCD有效率达93 8 对照研究 CsA和CTx在28例儿童激素抵抗型MCD中的疗效比较 CTx 500mg m2 1次 月 连续6 8次 累积量 150 mg kg CsA 部分为CTx无效后转为CsA治疗 初始剂量3 5mg kg d 维持血药谷浓度100 200 g L 起效6 9个月减量 1年后1 3mg kg维持血药谷浓度在40 70 g L 总疗程2年 两组均联合泼尼 松龙1mg kg d 并随后减量 共随访12个月 饶佳等 中南大学学报 医学版 2007 32 958 63 p 0 05 93 8 36 3 0 20 40 6
14、0 80 100 12个月治疗有效率 CsA n 16CTx n 22 CsA在MCD中的应用 成人局灶节段肾小球硬化 n 推荐激素和免疫抑制剂仅用于以下FSGS患者 临床表现为肾病综合征的 特发 性FSGS患者 1C n FSGS初始治疗 建议泼尼松或泼尼松龙每日单剂量为1mg kg 最大剂量为80mg 或隔日2mg kg 最大剂量为 120mg 2C 建议使用大剂量激素 至少4 周 若耐受最长16周 或直至获得完全缓解 2D 获得完全缓解后 建议在3 6个月内激素逐渐减量 2D 对使用大剂量激素有相对禁忌或不能耐受者 如血糖控制差的糖尿病患者 精神疾病和严重骨质疏松症患者 建议CNI作为一
15、线治疗选择 2D n 激素抵抗性FSGS 建议CsA 3 5mg kg d 分两次服药 至少使用4 6个月 2B 如果获得缓解 建议继续使用CsA治疗至少12个月 之后逐渐减量 2D CsA在FSGS中的应用 王伟铭 中国医学前沿杂志 电子版 2011 3 2 18 21 CsA联合激素对激素抵抗性FSGS有效率近70 Cattran DC et al Appel GB Kidney Int 1999 Dec 56 6 2220 6 一项前瞻性 单盲 随机 安慰剂对照 多中心研究 49例强的松1mg kg d治疗8周后蛋白尿未缓解的激素抵抗型FSGS 患者随机分为CsA组 CsA 小剂量强的松
16、 n 26 和安慰剂组 安慰剂 小剂量强的松 n 23 治疗26周 平均随访200周 治疗药物剂量 强的松0 15mg kg d 最大日剂量15mg 26周后递减 4周减为原剂量1 3 8周停药 CsA 3 5mg kg d 26周后递减 4周停药 CsA在FSGS中的应用 安慰剂 部分缓解 CsA 部分缓解 CsA 完全缓解 49例激素抵抗性FSGS患者的随机对照研究 p 0 001 p 0 05 12 26 52 78 104 周 缓解率 0 20 40 80 60 CsA联合激素显著降低激素抵抗性FSGS患者 肾功能恶化危险达70 Cattran DC et al Appel GB Kidney Int 1999 Dec 56 6 2220 6 一项前瞻性 单盲 随机 安慰剂对照 多中心研究 49例强的松1mg kg d治疗8周后蛋白尿未缓解的激素抵抗型FSGS 患者随机分为CsA组 CsA 小剂量强的松 n 26 和安慰剂组 安慰剂 小剂量强的松 n 23 治疗26周 平均随访200周 治疗药物剂量 强的松0 15mg kg d 最大日剂量15mg 26周后递减 4周减为原剂量
