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1、甲基丙二酸血症 焦作市人民医院 1 2019 11 26 甲基丙二酸血症定义 甲基丙二酸血症 MMA 是一种常见的有机酸血症 属于常染色 体隐性遗传病 主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶 meIhylmalonyl CoA mutase MCM 或其辅酶钴胺素 VitB12 代谢缺陷所致 2 2019 11 26 甲基丙二酸血症发病机制 甲基丙二酸是异亮氨酸 缬氨酸 甲硫氨酸 苏氨酸 胆固醇和 奇数链脂肪酸分解代谢途径中甲基丙二酰辅酶A的代谢产物 正常 情况下在MCM及VitB12的作用下转化生成琥珀酸 参与三羧酸循环 MCM缺陷或VitB12代谢障碍导致甲基丙二酸 丙酸 甲基枸橼酸 等代谢物异
2、常蓄积 引起神经 肝脏 肾脏 骨髓等多脏器损伤 3 2019 11 26 甲基丙二酸血症发病机制 琥珀酰 CoA 甲基丙二酰 CoA 三羧酸循环 变位酶 丙酰 CoA 腺苷钴胺素 甲基丙二酸盐 酸中毒 呕吐 食欲低下 肌张力低下 嗜睡 甲基丙二酸 丙酸 甲基枸橼酸 高氨血症 高甘氨酸血症 低血糖症 4 2019 11 26 MCM缺陷 分 类 VitB12代谢障碍 无活性者为muto型 残余活性者为mut 型 线粒体钴胺素还原酶 CblA 缺乏 线粒体钴胺素腺苷转移酶 CblB 缺乏 胞浆钴胺素代谢异常 CblC 甲基钴胺素合成缺陷 CblF 溶酶体钴胺素代谢异常 CblD 5 2019 11
3、 26 甲基丙二酸血症分类 mut0 mut CblA和CblB型患者临床表现类似 仅有甲基丙二酸尿症 CblC CblD CblF型患者特点为甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症 6 2019 11 26 起病 mut0 型患者起病最早 80 在生后数小时至1周内发病 类似急性脑病样症状 如 拒乳 呕吐 脱水 昏迷 惊厥 代谢性酸中毒 呼吸困难 肌张力低下 酮尿 低血糖 早期死亡率极高 预后不良 mut 及CblA 和CblB 型患者多在生后1月后发病 CblC和CblD在新生儿期至成 年发病者均有报道 CblF报道很少 甲基丙二酸血症临床表现 7 2019 11 26 一般表现现 无特异性
4、常常被误诊为 一般围产 期脑损 害 败血症 急慢性脑病或脑变 性病 常见喂养困难 呕吐 呼吸急促 惊厥 肌张力异常 嗜睡 智力 运动落后或倒退 急性期可见昏迷 呼吸暂停 代谢性酸中毒 酮症 低血糖 高乳酸血症 高氨血 症 高甘氨酸血症 肝损害 肾损 害 严重时脑 水肿 脑出血 甲基丙二酸血症临床表现 8 2019 11 26 cblC型主要表现为 巨幼红细 胞贫血 生长障碍及神经系统症状 cblD型患儿发病较晚 无血液系统异常表现 cblF型患儿新生儿期出现口腔炎 肌张力低下和面部畸形 部分有血细胞形态异常 甲基丙二酸血症临床表现 9 2019 11 26 其它表现 神经系统 多于婴儿期出现智
5、力 运动落后 肌张力低下 惊厥 及舞蹈手足徐动 症 智力落后 有报道约50 muto型患儿 25 的cblA和cblB型患儿的IQ4岁的 患儿中约59 IQ 75 4l IQ 90 生长发育障碍 患儿体格发育落后 尤其是新生儿期发病的患儿和mut 患儿 可见 小头畸形 肝肾损害 患者肝脏常明显肿大 肝功能异常 肾小管酸中毒 间质性肾炎 高尿 酸血症 尿酸盐肾病 遗尿症等慢性肾损害也屡见报道 严重患者合并溶血尿毒综合征 表现为微血管性溶血性贫血 血小板减少 肾功能衰竭 高血压 甲基丙二酸血症临床表现 10 2019 11 26 其它表现 血液系统异常 多见巨幼细胞性贫血 粒细胞减少 血小板减少
6、严重时 甚至出现骨髓抑制 免疫功能低下 少数患儿易合并皮肤念珠菌感染 常见口角 眼角 会阴部 皲裂和红斑 少数合并口炎 舌炎 肠病性肢皮炎等 其他 患儿可并发肥厚性心肌病或血管损害 急慢性胰腺炎以及骨质疏松 甲基丙二酸血症临床表现 11 2019 11 26 甲基丙二酸血症的诊断 一般检查 由于个体差异较大 临床误诊 率较高 对于原因不明的呕吐 惊厥 酸中毒 肌张力异常 发育落后 呼吸困难等患儿应及早进行有关检查 可见代谢性酸 中毒 乳酸增加 电解质紊乱 白细胞 血红蛋白及血小板减少 血糖降低 血 氨升 高 尿酮体及尿酸升高 肝肾功能异常等 12 2019 11 26 特殊检测 气相色谱 质谱
7、 GC MS 检测 尿 血 脑脊液中有机酸和串联质谱 MS MS 检测 血丙酰肉碱 C3 是确诊本症的首选方法 MMA患儿尿液中甲基丙二酸 甲基枸橼酸和3 羟基丙酸显著增加 血液中 C3 C3 C0 游离肉碱 和C3 C2 乙酰肉碱 升高 甲基丙二酸血症的诊断 13 2019 11 26 酶学分析 可通过皮肤成纤维细 胞 外周血淋巴细胞或肝组织纤维 母细胞 酶 活 性检测 互补实验 等分析确定MMA酶缺陷类型 基因检测 基因突变分析是MMA分型最可靠的依据 甲基丙二酸血症的诊断 14 2019 11 26 甲基丙二酸血症影像学 脑电图异常 甲基丙二酸血症患儿脑CT MRI扫描常见对 称性基底节
8、损 害 MRI显示双侧苍 白球信号 异常 可表现为脑 白质脱髓鞘变性 软化 坏死 脑萎缩及腩积水等 近来发现 MMA伴惊厥患儿脑电图 主要表现高峰节律紊乱 慢波背景伴疴样放电 而无惊 厥患儿脑电图为 局灶性样放电和慢波背景 动态脑电图监测对评估MMA患儿脑功能 维生素B12的疗效 及抗癫痫药 物治疗均有意 义 15 2019 11 26 甲基丙二酸血症的治疗 治疗原则为减少代谢毒物的生成和 或 加速其清除 主要方法包括限制某些饮食摄入以及通过药 物 器官移植等方法进行治疗 甲基丙二酸血症急性期治疗 以补液 纠酸为主 同时应 限制蛋白质摄 人 供给适当的热量 如果出现低血糖 可先行静脉注射葡萄糖
9、1 2g kg 随后补充10 的葡萄糖溶液 若持续高氨血症 血氨 600mol L 则需要通过腹透或血液透析去除毒性代谢物 为稳 定病情可用左旋肉碱100 300 mg kg d 静滴或口服 VitB12 l mg d 肌注 连续 3 6 d 16 2019 11 26 1 34 2 肝 肾移植治疗 维生素B12 药物治疗 饮食治疗 长期治疗 17 2019 11 26 长期治疗 大剂量维生素B12试验治疗 对所有甲基丙二酸血症患者应首先进行大剂量维生素B12试验治疗 1 mg d肌 肉注射 3 5 d后对照治疗前后尿甲基丙二酸浓度 判断对维生素B12的反应性 若症状好转 生化异常改善 则为V
10、itB12有效型 无改善者则为无效型 cblC cblD cblF型多为VitBl2有效型 cblA cblB型部分有效 18 2019 11 26 长期治疗 饮食治疗 低蛋白 高能饮食 维生素B12无效型 以饮食治疗为主 理想方式为限制天然蛋白质 补充去除异 亮氨酸 缬氨酸 蛋氨酸 苏氨酸的特殊治疗奶粉 婴幼儿期天然蛋白质每日 摄入量应控制在1 0 1 2 g kg 维生素B12有效型 其维生素B12长期维持剂量为1 mg每周至每月肌肉注射1 次或每日口服甲基钴胺素500 1000 g 中等量蛋白质摄入 使血 尿甲基丙二 酸浓度维持在理想范围 19 2019 11 26 长期治疗 左旋肉碱
11、由于甲基丙二酸 丙酸等有机酸蓄积 生成相应酯酰 化肉碱 导致肉碱消耗增 加 补充肉碱可促进酯酰 肉碱排泄 增加机体对自然蛋白的耐受性 不仅有助于急 性期病情控制 亦可有效地改善预后 缓解期每日50 100 mg kg 口服 长期维 持 甜菜碱 用于合并同型半胱氨酸血症患儿 500 1000 mg d 口服 叶酸 用于合并贫血或同型半胱氨酸血症患儿 l0 30 mg d 口服 20 2019 11 26 长期治疗 肝 肾移植治疗 对于维生素B12无效型且饮食控制治疗效果较差的患者可尝试肝脏移植治疗 研究表明肝移植仅能部分纠正MMA代谢缺陷 不能预防肾脏以及神经退行性 病变的进展 肾移植可纠正肾衰并在一定程度上减少甲基丙二酸浓度 也有研究认为肝 肾联合移植可能比单独肝移植要好 但其长期预后及移植存 活率仍不确定 21 2019 11 26 该病的预后取决于病型 发现早晚及长期治疗的合理性 维生素B12有效型预后较好 其中cblA 型预后最好 70 健康生存 维生素B12 无效型预后不佳 mut0 型预后最差 60 死亡 40 发育显著迟 缓 新生儿发作型患儿死亡率达80 迟发型患儿临床进程较稳定且程度较轻 甲基丙二酸血症的预后 22 2019 11 26 感谢您的聆听与观看 23 2019 11 26
