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1、他汀类药物的多效性 1 对他汀认识的不断深化 从降胆固醇药物 到抗动脉粥样硬化药物 在在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面 他汀的处理方面 他汀 类药减少主要血管事件 如死亡 心肌梗死类药减少主要血管事件 如死亡 心肌梗死 和中风的疗效已超越所有其他类的药物 和中风的疗效已超越所有其他类的药物 Topol EJ N Engl J Med 2004 April 8 350 1562 1564 2 降LDL C 他汀抗动脉粥样硬化的重要机制 一级预防 0 LDL C mg dL CHD events y 0599x 3 3952 R2 9305 P 0019 2 4 6 8 10 ASCO T AT
2、ASCOT P AFCAPS P AFCAPS LO WOSCOPS PR WOSCOPS P CARDS AT 557595 115 135 155 175 195 CARDS P 阿托伐他汀 普伐他汀 安慰剂 洛伐他汀 Adapted from O Keefe JH et al J Am Coll Cardiol 2004 43 2142 2146 Colhoun HM et al Lancet 2004 364 685 696 AT atorvastatin LO lovastatin P placebo PR pravastatin LDL C mg dL 50 70 90 11013
3、0150170190210 CHD events 5 10 15 20 25 30y 0 1629x 4 6776 R2 0 9029 P 0001 30 4S P LIPID P HPS P CARE P LIPID PR 4S S HPS S CARE PR PROVE IT PR PROVE IT AT ALLIANCE AT ALLIANCE UC 辛伐他汀 常规治疗 0 阿托伐他汀 普伐他汀 安慰剂 TNT 80mg 二级预防 3 Wassmann S Nickenig G Endothelium 2003 10 23 33 降低LDL C 他汀抗动脉粥样硬化的唯一机制吗 降脂 4
4、他汀类药物的多效性 5 降脂 l改善内皮功能 l抗炎 l抗氧化 l稳定 逆转斑块 l抑制血栓形成 l Wassmann S Nickenig G Endothelium 2003 10 23 33 他汀类药物作用的 多效性 他汀类药物除具有减少细胞内胆固醇合成 降脂 作用外 还具有重要的 独立于降脂外的多重作用 6 他汀类药物与内皮功能改善 7 Gibbons GH et al Clin Cardiol 1997 20 11 suppl 2 18 25 LDL CBP 危险因素 氧化应激 内皮功能不良 NO 局部介质 组织ACE A 糖尿病吸烟 PAI 1VCAM ICAM 内皮 生长因子蛋白
5、水解 形成血栓 炎症血管收缩血管病变及重构 斑块破裂 临床事件 PAI 1 纤溶酶原激活剂抑制因子1 ACE 血管紧张素转换酶 A 血管紧张素 VCAM 血管细胞粘附分子 ICAM 细胞间粘附分子 在动脉粥样硬化性疾病的发病机制中 内皮功能不良扮演重要角色 8 内皮功能受损 与冠脉事件风险增加密切相关 Circulation 2000 101 948 20 0 15 0 10 0 50 0 50 n 32 n 42 n 83 14 0 0 0 2 6 4 8 10 12 14 16 轻度中度重度轻度中度重度 对乙酰胆碱的反应事件风险 冠状动脉血流量改变 累积事件 轻度冠心病患者 N 157 根
6、据其基线时冠脉对乙酰胆碱的反应分为三组 平均随访28个月 重度内皮功能不良6名发生了10次心脏事件 P 0 05 9 他汀对内皮功能的非血脂依赖作用 Landmesser et al Circulation 2005 111 2356 2363 20例 心功能 III 级慢性心衰患者 LDL C 水平正常 0 5 10 15 20 LDL C 变化 15 6 15 4 辛伐他汀 10 依折麦布10 n 10 n 10 12 9 6 3 0 12 9 6 3 0 基线 4 周 血流依赖的血管扩张功能 辛伐他汀依折麦布 p 0 01 NS 平均年龄59岁 LDL C106 109 mg dl 基线
7、 4 周 10 Landmesser U et al Circulation 2005 111 2356 63 每高 能显 微镜 视野 下 EPC 数目 450 300 150 0 P 0 05 他汀组 450 300 150 0 NS 依折麦布 160160 0 P 0 05 他汀组 0 NS 细胞外SOD EPC数目 U x mL 1 x min 1 内皮 结合 的 SOD 活性 120 80 40 120 80 40 干预前干预后干预前 干预后干预前 干预后干预前 干预后 20例 心功能 III 级慢性心衰患者 LDL C 水平正常 辛伐他汀 10mg 日或 依折麦布 10mg 日 干预
8、 4 周 依折麦布 他汀对内皮功能的非血脂依赖作用 11 阿托伐他汀80 mg 日在胆固醇水平降 低前 24h 即可显著改善内皮功能 LAUFS U et al Am J Cardiol 88 1306 2001 32 30 28 26 24 22 20 前臂血流量 mL 100 mL min hsCRP mg L 胆固醇 mg dL 190 170 150 130 110 90 70 50 0 55 0 50 0 45 0 40 0 35 0 30 使用阿托伐他汀的时间 天 0 1 2 3 4 p 0 05 vs Day 0 p 0 05 vs Day 1 hsCRP mg L Choles
9、terol mg dL 30 28 26 24 22 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 190 170 150 130 110 90 70 50 Pre 1 2 3 4 80mg 30d 前臂血流量 mL 100 mL min 停用阿托伐他汀的时间 天 12 他汀多种途径提高NO生物利用度 D Tousoulis et al International Journal of Cardiology 115 2007 144 150 1 稳定内皮一氧化氮合酶 eNOS mRNA 2 减少氧自由基生成 3 阻止Rho蛋白移位至细胞膜 减少其对eNOS活性的负向调 节作用 4 促
10、进Akt对底物eNOS的磷酸 化 从而增加NO的生成 5 促进热休克蛋白HSP90的表达 减少其对eNOS的活化作用 6 减少小凹蛋白 1 降低其对 eNOS活性的抑制作用 他汀 02 N O O2 N O L 精氨酸 02 02 02 02 细胞核 线粒体 厌氧呼吸 eNOS mRNA 细胞膜 胆固醇生物合成 GG PP RhoiRhoa 小凹蛋白 eNOS GG PP 牻牛儿基牻牛儿基焦磷酸 13 他汀类药物与抗氧化作用 14 氧化应激 斑块不稳定 泡沫细胞形成 单核细胞迁移 内皮粘附 化学趋化因子 自由基生成 Adapted from Walter MF Mason RP JACC 44
11、 1996 2004 氧化的LDL正常LDL LDL氧化导致斑块不稳定 15 MIRACL研究者们 认为 氧化LDL标 记物为探索阿托伐他 汀的潜在临床益处提 供了生物学依据 也 提供了一种早期斑块 稳定的新机制 立普妥组 Tsimikas S et al Circulation 2004 110 1406 1412 MIRACL 立普妥 显著降低血浆氧化的LDL C 氧化LDL C变化百分比 安慰剂组 n 1151n 1190 P 0 0001 16 阿托伐他汀代谢生成 具有活性的羟基化代谢产物 17 他汀与抗氧化剂 对氧化LDL C作用的比较 p 0 001 p 0 001 and p 0
12、 0001 versus Control Mason RP et al Am J Cardiol 2005 96 suppl 11F 阿托伐他汀 代谢产物 Trolox 抗氧化剂 普罗布考 0 5 10 15 20 25 30 35 抑制人氧化 LDL C百分比 TBARS 18 他汀和普罗布考 对小而密LDL氧化作用的比较 p 0 01 versus 对照组 ANOVA Dunnett 多元事后比较检验 数值 平均值 标准差 n 3 Cu2 10 M 药物浓度 10 M 阿托伐他汀 阿托伐他汀 普伐他汀 普罗布考 10 0 10 20 30 40 50 母体 辛伐他汀 代谢产物 对oxLDL
13、的抑制作用 瑞舒伐他汀 Mason et al JACC 49 9 336A 1997 19 10 0 10 20 30 40 50 60 立普妥 代谢产物 抑制氧化生成 立普妥 原体 与对照组相比P 0 01 辛伐他汀 Walter MF et al J Am Coll Cardiol 2004 43 suppl A 529A Abstract 882 4 洛伐他汀 普伐他汀瑞舒伐他汀 000 立普妥 代谢产物抗氧化作用 具有其它他汀无可比拟的优势 20 他汀类药物与抗炎作用 21 动脉粥样硬化是一种炎症疾病 Wolfgang Koenig et al Arterioscler Thromb
14、 Vasc Biol 2007 27 15 26 泡沫细胞脂纹中间病变 粥样硬化瘤纤维斑块复杂病变 破裂 1 信使炎性因子 趋化因子 细胞粘附分子斑块不稳定斑块破裂 IL 1 IL 6 TNF IL 18 MCP 1 sICAM sVCAM s 选择素 IL 18 MPO oxLDL MMPs Lp PLA2 MCP 1 GPx 1 PIGF PAPP A sCD40L 急 性 期 反 应 CRP sPLA2 SAA 纤维蛋白原 白细胞 22 预测心血管风险的可能炎性指标 粘附分子 细胞因子 纤维蛋白原 SAA CRP WBC计数 其他 如血沉 在各炎性指标中 CRP受到关注最多 Circul
15、ation 2003 107 499 511 目前的证据支持可将目前的证据支持可将CRPCRP作为临床检测指标作为临床检测指标 23 PHS 0 1 2 1997 3 0 2002 WHS 31 3 1 2 0 1 2 MONICAARIC 20042004 31 3 11 3 0 1 2 31 3 Reykjavik 2004 3 2004 NHS 0 1 2 2004 HPFS 0 1 2 20052005 CHS EPIC Norfolk 0 1 2 2005 0 3 1 2 PIMA 1 2 3333 0 Framingham评分调整后 的相对风险 众多前瞻性研究提示 CRP可考虑 作
16、为动脉粥样硬化性疾病的预测因子 0 1 2 24 Chew DP et al Circulation 2001 104 974 975 3 9 10 1 11 2 4 1 0 6 0 0 14 2 0 5 10 15 20 1 01 死亡 死亡 MI n 181 n 189 n 188 n 169 2 for trend 0 002 2 for trend 0 001 CRP 分组 mg L 有研究提示 CRP与PCI手术预后有关 25 新近模型认为 CRP可直接导致血管损伤 Verma et al Circulation 2004 109 1914 1917 中性粒细胞粘附 内皮活化 细胞因子生成 动脉粥样硬化 进展 五聚体CRP CRP单体 五聚体解离 CRP单体在血管损伤 中发挥作用 26 Ridker PM 2003 CRP可能通过多种途径 影响动脉粥样硬化进程 Yeh ET Palusinski RP Curr Atheroscler Rep 2003 5 101 105 CRP诱导单核细胞 生成组织因子 CRP诱导单核细胞聚 集到动脉壁 CRP定位于动脉粥样 硬化性血管内膜
